上大&浙大生物力学团队: 分子动力学模拟 SARS-CoV-2 主蛋白酶与潜在抑制剂的结合动力学

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研究背景

新冠肺炎大流行是由新型冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的。病毒主蛋白酶（Mpro）切割宿主细胞中，病毒 RNA 翻译而来的冠状病毒多聚蛋白，确保蛋白正常折叠并组装。由于其在病毒复制中的关键作用，Mpro 是新冠肺炎治疗的潜在药物靶点。







近日，上海大学李振海副教授和浙江大学李德昌副教授带领研究团队采用副本交换的分子动力学模拟的方法研究了 Mpro 与多种小分子药物结合解离的动力学过程。该工作通过副本交换分子动力学及动力学分析，定量计算了抑制剂与蛋白质结合/解离速率以及亲和力，确定了多种药物中 PF-07321332 抑制剂具有最高的亲和力。

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副本交换分子动力学算法结合动力学分析实现定量计算各种药物亲和力参数，并最终筛选潜在药物


基于聚类分析，作者们发现其余抑制剂在多个位点与 Mpro 结合，而 PF-07321332 特异性地与 Mpro 的催化活性位点结合。稳定和特异性结合是因为 PF-07321332 同时与 His163 和 Glu166 形成氢键网络。模拟表明 PF-07321332 可以作为一种具有高亲和力的有效抑制剂，并为药物设计和药物筛选的策略提供了新方法。

该成果以“Binding kinetics study of SARS-CoV-2 main protease and potential inhibitors via molecular dynamics simulations”(《分子动力学模拟 SARS-CoV-2 主蛋白酶和潜在抑制剂的结合动力学》)为题，发表在英国皇家化学会期刊 Physical Chemistry Chemical Physics 上，并入选为期刊封底文章。



论文信息

  • Binding kinetics study of SARS-CoV-2 main protease and potential inhibitors via molecular dynamics simulations

    Xingyu Li, Zhou Fang, Dechang Li*（李德昌，浙江大学） and Zhenhai Li*（李振海，上海大学）

    Phys. Chem. Chem. Phys., 2023,  25 , 15135-15145
    https://doi.org/10.1039/D2CP05911H

作者简介

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李振海 副教授

上海大学

本文通讯作者，上海大学副教授。重点关注与人类健康紧密相关的生命过程，包括凝血及病毒入侵两个主要方面，探索力学刺激在其中的关键调控作用，聚焦于蛋白质到细胞尺度，着力理解相关蛋白质或细胞受到外力刺激的响应及其背后的力学机理，为治疗凝血及冠状病毒引起的疾病提供理论依据。在 Cell Research、Molecular Biology of the Cell、Biomechanics and modeling in mechanobiology 等国内外杂志发表论文 20 余篇，撰写英文专著章节 1 篇。





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李德昌 副教授

浙江大学

本文通讯作者，浙江大学力学系副教授，研究方向主要包括：细胞与分子力学；生物材料的结构与力学行为。主要采用模拟和理论建模等手段并结合实验，定量揭示生物分子的动力学过程、结构与功能关系，实现对生物分子功能的预测和调控，对重要疾病靶向治疗和生物材料的优化设计提供理论指导。在 Physical Review Letters、Biophysical Journal、Nature Communications、Journal of Molecular Biology、Advanced Materials、Nano Letters、ACS Nano、Soft Matter、Progress in Lipid Research 等国内外主流期刊发表论文 50 余篇。


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