Angew. Chem. :以醇为还原剂的不对称交叉亲电偶联

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近年来,交叉亲电偶联(cross-electrophile couplings, XEC)引起了工业界和学术界的广泛研究兴趣。其中,镍催化的XEC已经发展成为构建C–C键的强大平台。然而,高对映选择性的不对称XEC反应仍然是合成化学领域的一大挑战。主要困难来自于协调镍催化剂在反应中扮演的多重角色(亲电试剂的活化、自由基的捕获,不对称交叉偶联),这需要精确调控催化剂的特性以加强两个亲电试剂的连续活化并确保实现高效的不对称诱导。此外,XEC反应通常使用金属单质(Zn, Mn)、汉斯酯(HEH)、烷基胺等作为还原试剂,芳基亲电试剂高度受限于缺电子的芳基卤代物。因此,发展稳定、廉价易得、灵便可调的替代还原剂和新的XEC反应机制,对于拓宽XEC的底物普适性和探索新的 XEC 化学空间至关重要。

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针对这些挑战,在前期光/镍协同催化的不对称交叉偶联的研究基础上,厦门大学霍浩华教授课题组利用廉价易得的苯乙醇作为还原剂,首次实现了可见光与镍协同催化的氨基酸酯和富电子芳基溴代物的高对映选择性交叉偶联,为高附加值的手性苄胺的催化不对称合成提供了一种高效、模块化的新方法。不同于经典的XEC,此方法使用镍催化剂控制不对称交叉偶联,但并不用于烷基亲电试剂的活化,通过两个亲电试剂的独立调控策略,拓宽了XEC芳基亲电试剂的适用范围。

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该方法展示出优异的底物普适性和出色的官能团兼容性,可以兼容不同电性的芳基溴代物和杂环芳基溴代物,适用于复杂分子的后期修饰,也可以通过一锅法直接以氨基酸为原料,克级规模不对称合成手性苄胺产物。

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系列机理研究表明,烷基自由基的催化可控形成,依赖于光催化产生的溴自由基对醇的活化。苯乙醇经溴自由基介导的HAT生成α-羟基自由基。在碱性条件下,它可以单电子还原α-氨基酸酯产生相应的烷基自由基,最终与氧化加成活化的芳基卤代物发生不对称交叉偶联。

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在该工作中,霍浩华教授团队将基于醇的自由基生成策略应用于不对称XEC反应,首次实现了氨基酸酯和芳基溴代物的催化不对称交叉亲电偶联,为手性苄胺的高效合成提供了一种提供了一种高效、模块化的新方法。这种基于醇作为还原剂的交叉亲电偶联有望为开发具有挑战性的不对称XEC反应提供一个通用平台。

文信息

Metallaphotoredox-Catalyzed Enantioselective Cross-Electrophile Coupling Using Alcohols as Reducing Agents

Zhilong Li, Leitao Huan, Jian Li, Xiaomin Shu, De Zhong, Wenjing Zhang, Haohua Huo*


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202305889


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