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推荐一篇发表在Angewandte Chemie International Edition上的文章，文章标题为“Stimuli-responsive PROTACs for Controlled Protein Degradation”，通讯作者是中国科学院杭州医学研究所所长谭蔚泓教授、张鹏晖研究员，西安交通大学生命学院仿生工程与生物力学研究所(BEBC)徐峰教授。
蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTACs)是一种很有前途的治疗方式，可以解决药物发现中的不可成药和耐药问题。然而，潜在的靶毒性在临床上仍然具有挑战性，因为强效PROTACs在全身给药后也会在正常组织中引起严重的蛋白质降解。作者开发了一种通用的笼化策略来合成一系列具有不同分子模块的刺激响应型PROTACs (sr-PROTACs)，通过利用病理线索，如ROS升高、磷酸酶、H2S或缺氧，以及外部触发因素，如紫外线、x射线或生物正交试剂，合成了一系列具有不同分子模块的sr-PROTACs，以响应不同的触发因素，如紫外光(UV)、H2O2 (HP)、磷酸酶(Pase)、硝基还原酶(NTR)、反式环烯(TCO)和NAD(P)H醌脱氢酶1 (NQO1)响应，通过脱笼和随后的裂解，实现了原始PROTACs的位点特异性激活和无痕迹释放，实现了体外选择性摄取和受控蛋白质降解。
作者首先用光稳定的O-硝基苯笼合成了A-srPUV，并证实它在紫外线照射下被激活，释放母体ddBET1。同样，在沙利度胺上偶联硼酸酯或乙酸酯来设计并优化sr-PROTAC（间隔区为OCONHCH2最佳：C-srPHP和C-srPEase），细胞内活性氧(ROS)或酯酶会裂解笼，提供苯酚中间体，这些中间体随后经过1,6消除并释放完整的ddBET1。所有含OCONHCH2间隔剂的sr-PROTACs在pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液中均表现出较高的稳定性(PBS)(24小时内非特异性降解<5%)，优异的选择性(对干扰的降解<10%)和超过70%的释放效率。除此之外，作者还合成了硝基还原酶(NTR)、反式环烯(TCO)和NAD(P)H醌脱氢酶1 (NQO1)响应的sr-PROTAC，均能得到可控降解。 有趣的是，笼化基团不仅阻断了PROTAC的功能，还带来了新的理化性质，如改变溶解度、生物分布和毒性。体内研究表明，两种含磷酸盐和含氟笼的sr-PROTACs具有高溶解度和长时间血浆停留，并且被肿瘤过表达磷酸酶或低剂量x射线原位照射特异性激活，导致有效的蛋白质降解和有效的肿瘤缓解。随着更多反应性生物标志物从临床实践中筛选出来，该笼化文库可以为个性化治疗或再生医学提供一个通用的工具来设计可活化的PROTACs、前药、抗体药物偶联物。 本文作者：ZB 责任编辑：FC DOI: 10.1002/anie.202306824 https://doi.org/10.1002/anie.202306824
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