分享一篇发表在JACS上的文章，文章标题“Noncovalent Peptide Stapling Using Alpha-Methyl-l-Phenylalanine for α-Helical Peptidomimetics”，文章的通讯作者是来自墨尔本大学的Ross A. D. Bathgate和Mohammed Akhter Hossain。Hossain课题组主要从事肽药物的研究。
拟肽以其高亲和力和低毒性成为药物开发的热点。在拟肽的开发中，通常需要引入α螺旋以稳定拟肽结构、抵抗蛋白酶的水解。通过碳碳键构建共价订书肽是引入α螺旋的常见策略。然而，其中的局限性在于：合成产率低、纯化困难，共价键的引入可能破坏分子原有的互作网络从而影响拟肽与靶标的结合等等。本文，作者使用α取代的氨基酸开发了非共价订书肽，以期加速拟肽药物的研发。
为模拟共价订书肽的活性，作者引入α取代的氨基酸以稳定螺旋结构，同时在肽的13号位和17号位引入苯丙氨酸，借助同侧芳香环形成的π-π疏水相互作用，进一步模拟肽的“装订”结构。随后，作者通过固相多肽合成法合成了非共价订书肽H3B10-27（13/17αF），并测定其对RXFP3等蛋白的亲和力。结果表明，H3B10-27（13/17αF）与通过碳碳键构建的共价订书肽Peptide 5具有相似的亲和效力。另外，溶液NMR数据验证了作者的设计思路，即α甲基取代对限制肽的空间构象、形成螺旋骨架至关重要。
最后，为验证该非共价订书肽的成药潜力，作者分析了其在人血清中的稳定性并在大鼠模型内检查了其生物活性。结果表明，与原多肽相比（H3B10-27），其半衰期提高了约20倍，并在动物体内呈现出更明显的药理作用。
综上，本文作者开发了基于α取代的氨基酸的非共价订书肽。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c02743文章引用：DOI：10.1021/jacs.3c02743
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