近日，中国中医科学院青蒿素研究中心的王继刚/徐承超教授在Nature Nanotechnology杂志上发表了题为“Cholesterol modulates the physiological response to nanoparticles by changing the composition of protein corona”的研究论文。王继刚/徐承超团队长期从事化学生物学、合成生物学和中药活性成分的靶标与药理机制方向的研究。本文第一作者是唐欢副研究员，也是王初课题组的出站博士后。

纳米药物在进入生物体后不可避免地会与多种类型的生物分子进行相互作用。而在其表面吸附形成得一层蛋白质被称为“蛋白冠”。众多研究表明蛋白冠赋予了纳米药物全新的生物特征，并能影响并决定纳米药物在体内的生物分布、免疫原性和生物相容性。因此理解蛋白冠的组成和形成机制是推动纳米药物在临床上安全高效应用的关键一环。此前的研究主要集中在纳米药物的物理化学性质对蛋白冠的影响。尽管近些年来有少量研究注意到了个体中不同的血液组成也能影响蛋白冠的组成，形成个性化的蛋白冠，但是目前对于个性化蛋白冠的形成机制，特别是个体中疾病相关的小分子代谢物对蛋白冠的影响还知之甚少。

胆固醇一种重要的代谢小分子，也是高胆固醇血症首要的生物标志物。作者首先研究了金纳米颗粒和硅纳米颗粒在含有不同胆固醇浓度的胎牛血清中蛋白冠的差异，研究结果表明随着血清中胆固醇浓度的升高，形成的蛋白冠含量逐渐减少。机制研究揭示胆固醇-纳米颗粒和胆固醇-血浆蛋白这两种相互作用均能影响蛋白冠的形成。随后作者对胆固醇介导形成的蛋白冠（Cho-PC）进行了非标定量蛋白组学分析，发现相比正常蛋白冠（Cho-PC），Cho-PC能够富集更多的载脂蛋白，降低了补体蛋白的吸附。类似的结果也在不同胆固醇浓度的小鼠血浆和人血清中被证明。微热泳和免疫印迹实验证明胆固醇的浓度能够改变载脂蛋白和补体蛋白对纳米颗粒的亲和力。计算模拟动力学揭示了载脂蛋白E（APOE）与硅纳米在有无胆固醇环境下的结合能以及蛋白的构象变化，为载脂蛋白在Cho-PC的富集进一步提供了理论支持。

接下来，作者系统研究对比了Cho-PC与Nor-PC对纳米颗粒在细胞毒性，免疫原性、细胞摄取和生物分布方面的效应。在细胞毒性方面，Cho-PC与Nor-PC并无明显区别。然而相比Nor-PC，Cho-PC更容易激活巨噬细胞的免疫反应，也更容易被肝脏细胞吞噬摄取。细胞内化机制研究表明脂蛋白受体介导的胞吞效应是Cho-PC更容易被摄取的主要原因。最后作者比较了两种纳米颗粒在正常小鼠和高胆固醇血症小鼠模型中的生物分布。相比正常小鼠，纳米颗粒更容易富集在高胆固醇血症小鼠的肝脏、脾脏和脑中，而不太可能被递送到肺部。

综上所述，作者从个性化蛋白冠形成机制的角度出发，阐明了胆固醇这种重要疾病代谢物对蛋白冠组成以及随后的纳米颗粒在体内的生物特性的重要影响，为设计和开发更安全的个性化纳米药物提供了新的见解和思路。同期澳大利亚国立大学约翰科廷医学研究院的Negar Mahmoudi教授和美国密歇根州立大学的Morteza Mahmoudi教授，在Nature nanotechnology发表了题目为“Effects of cholesterol on biomolecular corona”的评论文章，指出这项研究可以帮助开发出更安全和高效的纳米医学技术，应用于各种疾病个性化诊疗。

本文作者：TH

责任编辑：FTY

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01455-7

文章引用：DOI: 10.1038/s41565-023-01455-7