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二氟卡宾是一种重要的活泼中间体,在含氟有机化合物,尤其是含聚合物的合成中具有重要应用。由于固有的亲电性,在传统合成中二氟卡宾只能与亲核试剂先发生反应生成二氟烷基阴离子,然后再与亲电试剂反应。在这一反应过程中,二氟卡宾可以被视为两亲试剂。然而,由于二氟烷基阴离子的不稳定性以及其有限亲电试剂的适用性使得二氟卡宾的应用被大大限制。利用两种亲电试剂与二氟卡宾进行偶联将在新的维度上开拓二氟卡宾化学,为含氟有机化合物的高效合成从反合成分析上带来新的模式。但由于二氟卡宾的反应性难以调控,二氟卡宾与两种亲电试剂的还原偶联一直存在挑战。
最近中科院上海有机化学研究所张新刚团队发现利用零价钯可以调控二氟卡宾的反应性,使其从亲电性变为亲核性。基于这一发现,他们设计了二氟卡宾与两种亲电试剂(芳基溴代物和质子)在钯催化下的还原偶联反应。该反应克服了二氟卡宾在传统条件下不能与两种亲电试剂发生偶联的挑战,可以利用廉价大宗化学品一氯二氟甲烷(ClCF2H)为二氟卡宾源,对苯二酚为添加剂,K2CO3作碱,在1 mol% Pd(OAc)2的催化下,合成一系列二氟甲基芳烃化合物。经过详细的机理研究他们发现该反应存在零价钯二氟卡宾物种([Pd0]=CF2),并且[Pd0]=CF2物种的质子化和二氟甲基钯[PdII]-CF2H的去质子化存在平衡。该平衡促使了[Pd0]=CF2可以与芳基溴代物发生氧化加成进一步推动了整个催化循环。同时,碱在整个反应中起着至关重要的作用:促进二氟卡宾生成,脱除[PdII]-CF2H和对苯二酚的质子以及从苯醌再生对苯二酚,其中苯醌是对苯二酚作为还原剂生成的氧化产物。
最终,作者提出了整个催化循环:反应从生成[Pd0]=CF2物种启动,其与芳基溴代物发生氧化加成,经二氟卡宾迁移插入生成关键中间体芳基二氟甲基钯[ArCF2Pd(Ln)X] E;其中[Pd0]=CF2质子化和[PdII]-CF2H去质子化的平衡由于芳基溴代物对[Pd0]=CF2的氧化加成,倾向于以[Pd0]=CF2形式存在。E在对苯二酚的存在下被还原为阴离子中间体H,其进一步发生质子化或者与质子反应生成钯氢物种I,然后发生还原消除生成最终产物二氟甲基芳烃化合物。
在该工作中,张新刚团队利用金属二氟卡宾发展了二氟卡宾偶联新模式,克服了二氟卡宾固有的亲电性,首次实现了二氟卡宾与两种亲电试剂的偶联反应,为更深入理解钯二氟卡宾化学带来了新的视角,也为合成含氟有机化合物从反合成角度上带来新的思路,将会引发更多对金属二氟卡宾催化偶联的研究。
论文信息
Reductive Catalytic Difluorocarbene Transfer via Palladium Catalysis
Xue-Ying Zhang, Shi-Ping Sun, Yue-Qian Sang, Prof. Dr. Xiao-Song Xue, Qiao-Qiao Min, Prof. Dr. Xingang Zhang
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202306501
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