分享一篇近期发表在Nat. Chem.上的研究进展，题为：Alkyl sulfinates as cross-coupling partners for programmable and stereospecific installation of C(sp3) bioisosteres。该工作的通讯作者是来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Tian Qin和马里兰大学的Osvaldo Gutierrez。 生物电子等排体是药物分子设计中的常用策略，有助于提高和药物靶点的结合能力或改善药代动力学。芳香平面结构是传统药物化学中的常见砌块，而含四级碳的环烷基具有和芳基相近的尺寸和键角，近年来受到了广泛关注。例如，环丙基和环丁基三氟甲基是叔丁基的生物电子等排体，而[1.1.1]双环戊烷和立方烷则是对位苯环的等排体（图1）。 前期，Baran课题组在合成环烷基生物电子等排体方面做出了引导性工作。他们使用烷基亚磺酸盐作为自由基前驱体，在单电子氧化和脱去二氧化硫后生成烷基自由基，进而与芳环发生Minisci反应（图2）。然而，自由基中间体限制了该反应的可设计性和立体选择性。本工作中，作者选择了另外一种反应路径，仍以烷基亚磺酸盐为底物，但将其作为偶联组分和芳基金属试剂通过四价硫（sulfurane）中间体偶联，以实现可设计立体选择性的生物电子等排体合成（图2）。 具体而言，作者选择三氟甲基环丙基亚磺酸钠7为底物展开了实验探究（图3）。首先使用草酰氯活化亚磺酸根，再加入2-吡啶基格氏试剂，成功得到中间体亚砜12。随后，作者尝试加入一系列的格氏试剂，以活化亚砜，生成四价硫中间体，进而实现C-C键的形成。结果显示，仲丁基格氏试剂表现出了最好的活化效果，最终以77%的产率得到了目标产物。 在模型反应取得成功后，作者进一步研究了该反应的底物范围，实现了多种（氟代）环烷基和芳（杂）环间C-C键的构建，并且发现该方法对手性烷基底物有良好的手性保持（图4和图5）。该合成方法有助于多种生物活性分子的模块化合成，由于推送篇幅限制，请感兴趣的读者移步原文。 最后，作者为了阐明反应机理开展了如下的实验（图6）。在合成实践中，作者观察到了一些来自格氏试剂活化剂的偶联产物。为探究亚砜来源C(sp3)和格氏试剂来源C(sp3)偶联的选择性，作者做了如图5a所示的同位素标记实验。产物分布显示，来自亚砜的C(sp3)在偶联中是有利的，作者认为这是因为动力学有利的四价硫中间体中亚砜的C(sp3)和芳基在空间上接近，更有利于偶联。此外，为了解释仲碳格氏试剂作为亚砜活化剂的出色效果，作者开展了不同底物分别用1、2和3级格式试剂活化的对比实验（图6b）。实验结果表明，对不同的底物，仲碳格氏试剂都给出了最佳反应效果。伯碳格氏试剂在反应中主要给出配体交换产物（生成吡啶基格氏试剂），而叔碳格式试剂则因位阻过大而导致原料回收。作者认为，仲碳格氏试剂的优点在于空间位阻比叔碳小，有利于和亚砜的加成，而在形成四价硫中间体之后，又能有效促进偶联而不发生配体交换反应。
图6. 机理实验
捕捉中间体是机理研究的有效手段，然而作者用核磁共振观察四价硫中间体的尝试失败了，可能原因是该中间体寿命太短。因此，作者转而寻求使用色散校正DFT的理论计算方法研究机理。反应势能面如图7所示。底物亚砜和格氏试剂首先结合生成复合物C，C可以经协同过渡态TS-C-D一步得到产物，或者经四价硫中间体分步得到终产物，而后者在能量上更为有利。在得到四价硫中间体后，反应势能面较为扁平，来自亚砜的异丙基偶联过渡态（TS-E-F）和来自格氏试剂的异丙基偶联过渡态（TS-E’-F’）在能量上几乎没有差别，作者推测实际反应中的选择性可能来自动态学控制（dynamic control）。
图7. 反应势能面 综上，作者开发了模块化的立体专一的以烷基亚磺酸盐为底物的C(sp2)–C(sp3)偶联方法，在药物化学的生物电子等排体药物开发等方面具有应用潜力。DOI: 10.1038/s41557-023-01150-zLink: https://doi.org/10.1038/s41557-023-01150-z
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