分享一篇发表在Biomacromolecules上的文章，题为：Targeted Drug Delivery Using a Plug-to-Direct Antibody−Nanogel Conjugate。本文的通讯作者是来自美国马萨诸塞大学的D. Joseph Jerry，Jingjing Gao和S. Thayumanavan。 抗体-药物偶联物（ADC）的靶向递送能够特异性杀死癌细胞，与传统化疗相比，这种方式对其他组织的损伤较低。迄今为止已有14个批准的ADC，和100多个ADC候选药物正在临床评估中。例如，曲妥珠单抗（赫赛汀）抗体可以与人表皮生长因子受体2（HER2）特异性结合以产生ADC。但ADC的临床潜力尚未完全实现，一方面，当前ADC配方中的药物-抗体比例较低，因此需要使用毒性较高的药物才能达到理想的效果，这也使得脱靶药物毒性成为重要的问题；另一方面，抗体与药物的连接子需要合适的稳定性与可降解性，因此设计较为繁琐。目前，研究人员们已经开发了一些抗体-纳米凝胶/聚合物囊泡偶联物，并在许多肿瘤模型中显示出功效，包括多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、三阴乳腺癌（TNBC）和胰腺癌。 本文提出了一种简单高效的抗体-纳米凝胶偶联物（ANC）平台，将聚合物纳米载体与抗体的优势相结合，用于药物的靶向递送。作者通过RAFT聚合得到了两亲性嵌段共聚物，并以此制备了纳米凝胶，再于纳米凝胶的外层修饰上抗体，得到ANC（图1）。 接下来，作者评估了anti-HER2-ANC对表达不同水平HER2受体的癌细胞系的靶向能力。SKBR3和SKOV3都是过表达HER2的癌细胞系，而正常的乳腺细胞MCF10A表达低水平的HER2（图2a）。然后，为了评估抗HER2-ANC的靶向特异性，作者将疏水性荧光团（DiI）封装到抗HER2-ANC中。然后使用流式细胞仪监测细胞对ANCs的摄取情况。发现SKBR3细胞中纳米凝胶和ANC之间的荧光强度差异比在孵育10分钟的SKOV3细胞中更显著（图2b），说明摄取差异与HER2表达水平相关。作者还通过共聚焦激光扫描显微镜评估细胞摄取情况，进一步表明表面修饰的曲妥珠单抗有助于细胞特异性识别和摄取HER2过表达乳腺癌细胞系中的纳米凝胶。图2. 不同细胞HER2表达量与对anti-HER2-ANC的摄取量。 在评估了ANC的细胞毒性后，作者进一步拓宽ANC的应用场景，展示了 ANC 对其他过度表达疾病相关抗原，如肿瘤特异性粘蛋白1（tMuc1）和表皮生长因子受体（EGFR）的癌细胞的选择性杀伤，这些抗原涵盖了广泛的乳腺癌细胞类型，同时对非靶向细胞保持低毒性或无毒性（图3&图4）。图3. tMuc1-ANCs在体外的摄取特异性和细胞毒性。图4. EGFR-ANCs在体外的摄取特异性和细胞毒性。 综上所述，作者提出了一种基于聚合物的ANC平台，该平台具有表面易于功能化（可用于各类型的抗体修饰），制备简单，载药量高，载体毒性低，和靶向触发释放等优势，可以成功地将多种化疗药物递送到特定的癌细胞。由此可见，ANC在癌症治疗中具有广泛的适用性和良好的应用前景。DOI: 10.1021/acs.biomac.2c01269Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.2c01269
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