分享一篇发表在J. Am. Chem. Soc.上的文章，题为：Customized Reversible Stapling for Selective Delivery of Bioactive Peptides。本文的通讯作者是来自江西中医药大学的万阳。 多肽是一类重要的生物大分子药物，具有效能高、作用范围广等优势。然而，多肽药物在体内的稳定性差，且难以实现靶向递送，因此应用受到了一定的限制。聚合物偶联和钉接（或称大环化）是增强多肽药物药理特性的两种常用方法。然而，用于偶联的聚合物可能会掩盖多肽与靶标之间的作用位点，或破坏多肽构象，导致多肽药物活性显著下降。为了避免这种情况，研究人员开发了基于可逆化学的偶联策略，来实现多肽药物的响应性释放。 除此以外，订书肽是一类非常有前景的新技术，避免了使用具有潜在超敏性的聚乙二醇。但是，订书肽也存在一定的局限性，即相较于偶联物的“一次触发、一次释放”，传统的订书肽需要断开“钉子”两端的两个共价键才能实现释放，严重限制了后续去环化的效率。并且，可逆订书肽的连接主要利用了多肽上的半胱氨酸或蛋氨酸残基，需要与细胞内丰富的硫醇反应才能被打开并恢复活性，因此这种策略不适合作用于细胞外的抗菌肽（图1A）。目前，仍然缺乏简单、通用的修饰平台，用于多肽药物的靶向递送。 本文作者设计了一种创新的可逆订书肽策略，利用多肽上的氨基反应形成环化多肽，触发连接子上的响应基团后即可自发引起两次1，4-消除反应，释放活性链肽（图1B）。 接下来，作者尝试将这种策略应用于功能肽的选择性递送。对于作用在细胞内的多肽，作者选用了巯基响应性的连接子，以赖氨酸特异性去甲基酶1（LSD1）的抑制肽（多肽6）为递送对象，通过环化增强其稳定性和跨膜能力。一旦进入细胞，具有生物活性的线性肽在还原环境下即可被释放（图2）。 而对于作用在细胞外的抗菌肽Temporin L（TL，10），作者通过制备可逆订书肽的策略得到螺旋扭曲的抗菌肽（RStAMPs），不仅毒性低，且对能很好地抵抗蛋白酶的水解。而感染部位的H2O2较高，可以激活连接子发生两次1，4-消除，通过去环化的过程恢复天然肽的螺旋结构和抗菌活性（图3）。 综上所述，作者设计了一种简单通用的可逆订书肽合成策略，能够在特定的响应条件下（巯基或H2O2），通过两次1，4-消除实现多肽药物的靶向递送与无痕释放。该文章提供了一种非常实用的多肽大环化策略，为多肽药物递送领域提供了更加丰富的可能性。DOI: 10.1021/jacs.2c10949Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c10949
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