分享大连理工大学化工学院彭孝军院士和樊江莉教授团队发表在Chemical Science上的一篇文章，文章通讯作者是精细化工国家重点实验室樊江莉教授。樊教授于2012年入选教育部“新世纪优秀人才计划”，2014年获国家优秀青年基金，2015年入选教育部“青年长江”。2016年入选科技部“中青年科技创新领军人才”。

实现精确的肿瘤靶向和高质量的成像引导光动力和光热联合治疗（photodynamic and photothermal therapy, PDT and PTT）是理想的方式但具有挑战性。在本研究中，作者合成了一系列基于季铵化1,1,2-trimethyl-1H-benz[e]indoles作为受体，通过引入π-桥延长其发射波长和三苯胺作为供体来构建扭曲的分子构象，合成了一系D-π-A型(donor-acceptor π-conjugated )单分子光敏剂(CyE-TT, CyQN-TT, and CyQN-BTT)。作者发现¹O₂生成能力和光热转换效率(PCE)与这些分子中供体和受体之间的π-桥直接相关。当将2,1,3-苯并噻二唑基团作为π-桥引入CyQN-BTT时，单线态氧产率提高到27.1%，光热转换效率(photothermal conversion efficiency, PCE)提高到37.8%，发射波长红移到近红外II区(NIR-II)。重要的是，双阳离子CyQN-BTT显示出结构固有的癌细胞靶向能力，而不靶向正常细胞。因此，CyQN-BTT依靠NIR-II荧光成像(NIR-II fluorescence imaging, NIR-II FLI)和光声成像(photoacoustic imaging, PAI)引导的PDT和PTT，可以准确定位小鼠实体瘤并有效消除，对正常组织具有良好的生物相容性和生物安全性。这项研究为设计和开发用于精确癌症光疗的肿瘤特异性靶向多功能光敏剂提供了新的见解。

近年来，由光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)结合诊断成像技术组成的光治疗因其无创、高精度和光可控性而受到越来越多的关注。在PDT过程中，激发态(S₁)光敏剂(photosensitizers, PSs)的能量被光激活并通过系统间穿越(intersystem crossing, ISC)转移到激发的三重态(T₁)。然后，通过能量转移或电子转移到环境氧产生细胞毒性活性氧(reactive oxygen species, ROS)。PTT不依赖氧，通过非辐射内部转换(internal conversion, IC)到基态(S₀)诱导光热转换导致肿瘤细胞死亡。然而，PDT不可避免的耗氧行为和PTT不能达到最优的光热转换效率使得通过单一光疗模式无法有效杀死癌细胞。因此，在单分子光敏剂 (single-molecule photosensitizer, sm-PS)中开发联合PDT和PTT不仅可以最大限度地利用光量子，实现1+1>2效应，而且可以克服复杂的肿瘤微环境，提高对肿瘤的疗效。

此外，具有精确靶向功能的光治疗平台可以提高PSs的生物利用度，这对于癌症治疗至关重要。然而，大多数报道的PSs是非选择性的，不分青红皂白地杀死肿瘤细胞和正常细胞，这与精准医学背道而驰。传统的方法是结合一些具有靶向功能的官能团来实现对PSs的主动靶向。然而，在复杂的多步共价共轭之后，目标配体的构象、空间自由度和方向总是容易发生变化，这不可避免地会影响它们与靶标分子的结合能力。另一种策略是通过纳米沉淀法将PS包装成适当大小的纳米颗粒，通过增强的渗透滞留(enhanced permeability and retention, EPR)效应赋予PS对肿瘤区域的被动靶向功能。然而，制备的纳米颗粒负载率低、重现性差，并且在运输过程中存在泄漏风险。值得注意的是，结构固有靶向(structure-inherent targeting, SIT)策略可以完美地解决上述问题。SIT是指分子本身的特定天然靶向能力仅依赖于固有结构，而不是与靶向配体或其他交联。22018年，Fan等人利用Förster共振能量转移机制构建了SIT光疗系统，其中双阳离子特征和具有离域正电荷的罗丹明衍生物被认为是光敏剂分子产生SIT的关键。同时，Zhao等人认为合适的脂质阳离子特性(lipocationic property, Clog P)可以赋予光敏剂对癌细胞的特异靶向能力。此外，众所周知，NIR-II荧光成像(NIR-II FLI, 1000-1500 nm)与经过充分研究的400-900 nm区域FLI相比，显示出更高的信噪比、更好的组织穿透深度和更少的光散射，这有利于高质量的成像肿瘤区域。同时，光声成像( photoacoustic imaging, PAI）作为另一种光诊断模式，是一种无创、非电离的生物医学3D成像方法，它结合了光学和超声成像的优点，不受光散射、厘米级穿透深度和高时空分辨率的影响。因此，在NIR-II FLI和PAI指导的光疗中开发具有SIT特征的sm-PS具有重要意义，但目前尚无相关报道。

因此，作者从分子工程入手，设计并合成了一系列供体-π-受体(D-π-A)型sm-PSs (CyE-TT、CyQN-TT和CyQN-BTT)，开发了一种具有SIT功能、NIR-II FLI和PAI引导下结合PDT和PTT的新型光治疗平台。首先，选择1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚和噻吩-三苯胺构建具有单线态氧生成能力的CyE-TT用于PDT。双阳离子基团赋予CyQN-TT增强的水溶性和线粒体靶向能力。当引入 2,1,3-苯并噻二唑(BTD)作为桥接时，CyQN-BTT的HOMO-LUMO间隙和ΔE_S-T值同时降低，这导致NIR FLI在NIR-II中出现强尾发射并增强单线态氧的产生。此外，CyQN-BTT的共轭骨架比CyE-TT和CyQN-TT更扭曲，这增强了扭曲的分子内电荷转移(twisted intramolecular charge transfer, TICT)以促进非辐射跃迁。更重要的是，双阳离子CyQN-BTT对癌细胞而非正常细胞具有SIT能力，从而通过双模成像对小鼠实体肿瘤进行准确定位，并结合PDT和PTT有效消除肿瘤。

总之，作者将两种不同的季铵化1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚作为受体，扭曲的烷基三苯胺作为供体和转子，以及(2,1,3-benzothiadiazole, BTD)噻吩作为π-桥，合成了一系列D-π-A型sm-PS(CyE-TT、CyQN-TT和CyQN-BTT)。这些sm-PS 显示出明亮的NIR-I区发射、良好的线粒体靶向性和令人满意的PDT功能。由于BTD的加入增强了推拉效应，CyQN-BTT的发射光谱进一步红移到NIRII区。与 CyE-TT和CyQN-TT相比，较小的ΔE_S-T值和扭曲的共轭骨架为CyQN-BTT提供了更有效的PDT生成¹O₂和37.8%的PTT更高的PCE。此外，由于双阳离子特性，CyQN-BTT对癌细胞而非正常细胞表现出优异的SIT能力。最后，使用CyQN-BTT作为sm-PS，通过NIR-II FLI和PAI对肿瘤组织精确定位和清晰描绘，并通过PDT和PTT联合有效消除肿瘤组织。此外，CyQN-BTT对正常组织和器官表现出良好的生物相容性。这些发现可以为开发特定的靶向光疗平台提供新的思路。

H. Gu, W. Liu, W. Sun, J. Du, J. Fan, X. Peng, Chem. Sci. 2022. advance article.

原文链接：

https://doi.org/10.1039/D2SC02879D.