II型糖尿病是一种流行病，如果不及时治疗，可能会导致严重的并发症，包括肝肾损伤。因此，早期诊断和有效治疗糖尿病具有重要意义。本文中，作者发了一种荧光团-达格列净二联体 (DX-B-DA) 作为治疗诊断系统，该系统可由肝内/肾内活性氧(ROS)触发，同时释放近红外(NIR)荧光染料(DX)和SGLT2抑制剂达格列净(DA)。在该二联体(DX-B-DA)中，NIR荧光团(DX)和药物DA通过硼酸酯键共价连接，硼酸酯键即是荧光猝灭剂，也是可被糖尿病患者病理水平ROS切割的ROS响应部分。体外实验表明，在没有过氧化氢的情况下，二联体发射微弱荧光，并保持其药物部分处于非活性状态，而在对过氧化氢作出反应时，二联体同时释放NIR染料和药物DA，表明其可作为检测和成像糖尿病肝肾损伤的可激活探针，以及被ROS触发时用于糖尿病治疗的前药。将该二联体注射到II型糖尿病小鼠模型中，发现二联体不仅可以对糖尿病引起的肝肾损伤提供可视化诊断，而且对治疗II型糖尿病有很好的疗效，从而改善糖尿病肝肾损伤。

随着肥胖症患病率的增加，全球糖尿病患病率一直在上升，大约10%的成年人患有糖尿病，大约90%的糖尿病患者患有II型糖尿病。如果不及时治疗或不治疗，糖尿病可能会导致严重的并发症，损害包括肝脏和肾脏在内的重要器官，甚至可能导致过早死亡。II型糖尿病是严重肝病（包括非酒精性脂肪肝甚至肝硬化）的重要危险因素。II型糖尿病和肝病疾病与严重不良后果密切相关，两者的双向关系构成了相互增加风险的恶性循环。糖尿病性肾病也是II型糖尿病的常见并发症，糖尿病已成为肾脏疾病的主要病因，全球约40%的糖尿病患者出现糖尿病肾病。糖尿病肾脏改变的发展，初期表现为早期功能亢进、肥厚、尿白蛋白排泄增加，但这些变化可以通过糖尿病治疗来逆转。随着时间的推移，糖尿病可引起肾脏血管簇的损伤，导致肾脏损伤，最终导致肾脏损害，例如形态学病变和白蛋白排泄增加。如果不及时治疗，肾功能进一步下降，可能出现明显的糖尿病肾病甚至终末期肾功能衰竭伴尿毒症。糖尿病肝肾疾病的存在和严重程度是增加发病风险、不良后果和过早死亡的常见原因。

在糖尿病病程早期发现，并结合有效的糖尿病治疗，可改善糖尿病肝肾损害，有助于预防严重糖尿病肝肾疾病的发生，并可能避免向严重肝病或终末期肾功能衰竭发展。这将对糖尿病肝肾疾病的诊断和治疗产生相当积极的影响，降低死亡率的发生率，并改善糖尿病患者的健康状况。在糖尿病中，高血糖会激活涉及甘油二酯、蛋白激酶C和NADPH氧化酶的代谢途径，并最终导致活性氧(ROS)的产生。ROS的产生被认为是糖尿病并发症发生的主要起始事件。肝内和肾内ROS升高导致的氧化应激升高对肝细胞和足细胞产生直接损伤，并导致肝肾损伤及相关疾病的发展和进程。鉴于ROS在包括肝肾损伤、肝肾疾病在内的糖尿病并发症中的关键作用，肝内和肾内ROS可以作为糖尿病肝肾损伤/疾病的有效标志物。因此，利用肝内/肾内活性氧作为原位生物标志物和触发物检测糖尿病肝肾疾病，同时释放治疗糖尿病的治疗药物，将成为实现糖尿病肝肾损伤早期发现和有效治疗的理想途径。

血糖控制是糖尿病治疗的基础。关于糖尿病的治疗，I型糖尿病通常通过胰岛素和饮食改变或锻炼来控制；II 型糖尿病可以用非胰岛素药物治疗。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (Sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2)负责大约90%的过滤后的葡萄糖重吸收。在糖尿病患者中，SGLT2显著上调，增强了葡萄糖的重吸收，导致葡萄糖储存和高血糖的延长。因此，SGLT2已成为治疗II型糖尿病的理想靶点。作为首批II型糖尿病患者中采用新方法控制血糖的药物之一，达格列净(dapagliflozin , DA)是一种高选择性的SGLT2抑制剂，通过抑制这种协同转运蛋白发挥作用，从而减少肾脏对葡萄糖的重吸收并增加尿液中葡萄糖排泄，最终降低高血糖。目前，DA通常通过口服给药。然而，通过这种全身给药，特别是当DA以较高剂量服用时，可能会出现生殖器酵母菌感染、脱水和便秘等副作用。如果药物DA可以转化为一种前药，使活性药物仅在原位生物标志物触发的疾病部位（例如，在肾内区域）释放，那么就可以实现按需用药，同时减少或避免副作用。

作者设想，通过ROS响应接头将近红外(NIR)荧光团与SGLT2抑制剂偶联可以产生治疗诊断系统。在肝内或肾内活性氧的作用下，不仅可以检测和成像糖尿病肝肾损害，还可以确保按需释放药物，对II型糖尿病能够发挥有效治疗作用，从而恢复糖尿病肝肾损伤。作为概念验证，作者开发了一种荧光团-达格列净二联体(DX-B-DA)作为治疗诊断系统，可以由肝肾内ROS触发，同时释放NIR染料(DX)和药物DA。通过适当的结构设计，二联体系统可以作为可激活的探针，用于对糖尿病肝肾损伤成像；也可以作为前药，由原位生物标志物触发用于治疗。如Scheme 1所示，在该二联体(DX-B-DA)中，NIR荧光团(DX)和药物DA通过硼酸酯键偶联，硼酸酯键作为荧光猝灭剂和ROS响应接头，可以被糖尿病中肝肾内病理水平的ROS切割。在对过氧化氢反应之前，二联体是弱荧光发射的，而在肝肾内过氧化氢存在的情况下，二联体可以同时释放活性药物DA通过SGLT2抑制治疗II型糖尿病，以及近红外荧光团对糖尿病患者肝肾损伤进行成像。与可见光相比，近红外光被血红蛋白和水吸收较少，组织自发荧光也较少；因此，与可见光荧光成像相比，近红外荧光成像可以获得更高的性能。在本研究中，将二联体应用于II型糖尿病小鼠模型，实现了近红外成像和对糖尿病的高效治疗。

DX-B-DA被设计为II型糖尿病的治疗诊断系统。该二联体的显著特点在于，在被原位生物标志物（肝肾内过表达的ROS）触发后，它可以同时释放用于成像糖尿病肾肝损伤的NIR染料(DX)和用于通过抑制SGLT2治疗II型糖尿病的活性药物(DA)，从而改善糖尿病引起的肝肾损伤，是一种可激活的探针和治疗系统。因此，该二联体可以提供糖尿病肝肾损伤的可视化诊断以及II型糖尿病和糖尿病肝肾损伤的治疗。该策略可以为各种疾病的其他可视化治疗诊断系统的设计提供有益的见解。

W. Yu, J. Huang, M. Lin, G. Wei, F. Yang, Z. Tang, F. Zeng, S. Wu, Anal. Chem. 2021, 93, 4647-4656.

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acs.analchem.1c00223.