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给大家分享一篇近期发表在Org. Lett.上的研究进展,题为:Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Amino-Acid-Derived Alkylzinc Reagents with Alkyl Bromides/Chlorides: Access to Diverse Unnatural Amino Acids。在该工作中,作者基于Ni催化的苄溴与天然氨基酸来源的锌试剂的Csp3−Csp3交叉偶联反应,高效合成了一系列高苯丙氨酸衍生物,该方法具有成本低、合成简便等优点。本文通讯作者是来自贵州省生物催化与手性药物合成重点实验室的贺春阳副教授。
从药物化学到蛋白质设计,再到材料科学,非天然氨基酸作为天然氨基酸的人工合成类似物,大大扩展了科学家所能触及的化学空间。在药物设计中,氟代是常见策略之一,用于改善药物分子的溶解性、构象、膜透过性和代谢稳定性等等。氟代氨基酸,尤其是带有氟代芳环侧基的氨基酸,作为非天然氨基酸中独特的一类,在近年来被研究者所重视。将苯丙氨酸侧基氟代,不仅可以增强其疏水性,还可以利用氟代芳环和芳环间的相互作用进行更为复杂体系的设计(图1)。正因氟代氨基酸的独特性,发展其快捷高效的合成方法具有重要科学意义。
图1. 氟代芳环和芳环间的相互作用
Ni催化的烷基亲电试剂与金属有机亲核试剂的交叉偶联反应是非常高效的构建Csp3−Csp3键的方法。作者构想,使用该方法模块化合成氟代氨基酸将是一种可行思路。
氨基酸锌试剂2可方便地从D/L-丝氨酸制备得到,感兴趣者可参考A. A. Thomas等人的工作(doi: 10.1016/j.bmcl.2016.04.023)。作者以其作为亲核试剂,选择2,4,5-三氟苄溴作为亲电试剂,开始了反应尝试和条件优化(图2)。在对溶剂进行初步筛选后,作者发现NMP中产率显著高于其他。对配体的筛选表明,配体类型对产率影响较小,即便不加入配体,也能得到较好产率。作者认为,这是因为氨基酸底物本身也可作为配体与Ni配位,从而加速了转金属化,抑制了副反应。
图2. 反应条件优化
在优化好反应条件之后,作者探究了该反应的底物范围(图3,篇幅有限仅列出小部分)。该反应可以兼容氟代吡啶侧基,并也同样可以用于多种非氟代侧基的引入。此外,选择活性稍差的氟代苄氯作底物,产率也较高。
图3. 底物范围
最后,作者探究了该反应是否可以实现氨基酸在反应前后的手性保持(图4)。作者使用光学纯的氨基酸锌试剂作为底物,发现反应前后手性得到了完全的保留。并且,该方法可以实现非天然单一手性氨基酸的克级制备。
图4. 立体化学探究
综上,作者使用较为廉价的Ni催化剂实现了非天然手性(或非手性)氟代氨基酸的高效合成。
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