给大家分享一篇近期发表在The Journal of Organic Chemistry上的研究进展，题为：Hydrogen Bond and Geometry Effects of Thioamide Backbone Modifications。在该工作中，作者使用计算化学的手段对硫代酰胺的电子结构和其形成氢键的能力进行了深入的分析。该工作的通讯作者是来自美国Iowa State University的Brett VanVeller。

多肽和蛋白作为一类生物聚合物，其性质由主链和侧基共同决定。突变分析（mutational analysis）是非常常用的分析氨基酸侧基对蛋白质结构和功能影响的手段。而相比之下，要分析多肽的主链对其结构的影响，则需要对肽键进行化学结构的改变。目前为止，化学家已经开发了许多肽键的电子等排体（图1，A），其中和酰胺最为接近的就是硫代酰胺。

图1.肽键的电子等排体（A）和酰胺与硫代酰胺的对比（B）

硫代酰胺和酰胺当然也存在着明显的不同。S原子作为第三周期元素，原子半径大，导致C=S远比C=O更长。也正因为硫代羰基更弱，硫代酰胺的C-N键也更加短，使得硫代酰胺相比酰胺有更多的两性离子成分。增加的两性离子成分使得硫代酰胺是更强的氢键给体，并且使C-N键的旋转能垒提高。另一方面，通常认为，羰基的氧原子是比硫代羰基的硫原子更强的Lewis碱，因此，硫代酰胺是比酰胺更弱的氢键受体。此外，硫代酰胺还具有光响应性，在紫外光照条件下会发生顺反异构。硫代酰胺因为种种独特的性质，在多肽科学中得到了广泛应用。

本文的重点内容在于使用计算化学的手段深入研究硫代酰胺形成氢键的强度（溶剂化条件下）和空间角度依赖性，填补以往计算工作的空白。

作者使用N-甲基乙酰胺作为模型分子，来对分子间氢键进行优化（图2）。结果表明，当作为氢键给体时（entry1&2），酰胺和硫代酰胺并无明显区别，最合适角度为116°。但是，当作为氢键受体时，羰基氧和硫代羰基的硫表现出了明显的不同，后者倾向于以97°的角度形成氢键，而这是由二者电子结构的不同导致的。从静电势图中，可以看出，氧原子负电荷呈近球状分布，而硫原子上则存在明显的σ-hole。

为了得到更为精确的能量数值，作者参照文献先例，使用了后Hartree-fock方法计算体系能量，并使用隐式溶剂模型SMD得到在水溶液中的能量数值。结果表明，气相中，硫代酰胺作为给体比酰胺强∼1.5 kcal/mol，作为受体则弱∼0.4 kcal/mol。在施加了溶剂化后，氢键的强度均有所下降，比较而言，硫代酰胺作为给体仍比酰胺强∼1.0 kcal/mol。出乎意料的是，溶剂化后硫代酰胺成为了更强的受体，比酰胺强∼0.3 kcal/mol。作者认为，这一相对强度的变化是因为——在更极性的环境中，硫代酰胺的两性离子成分会大大提高。

图2. 分子间氢键的空间倾向

进一步，作者探究了氢键的角度依赖性，即强度随θ角的变化（图3）。酰胺氧作为受体时，对角度的容忍度是较高的，而硫代酰胺的硫作为受体时，角度的微小变化就会对氢键产生较大破坏。而这一结果，和图2中的静电势图是相一致的。

图3.分子间氢键的角度依赖性

以上的结果启发我们，在多肽中引入硫代酰胺时，最好是利用该结构作为氢键的给体，并且硫代酰胺的硫代羰基最好能暴露在极性溶剂环境下使得氢键进一步增强。如果试图利用硫代酰胺作为氢键受体，则需要对分子的空间构型多加考虑，否则往往是不利于构象稳定的。此外，因为硫原子更大的半径和C=S键更大的键长导致的位阻，硫代酰胺和酰胺相比也对残基的旋转施加了更多的限制。

最后，作者选取Methyl-Coenzyme M Reductase (MCR)作为例子进行了分析。此种蛋白是天然就含有硫代酰胺的几种蛋白之一（图4）。首先，此处硫代酰胺作为受体形成氢键的角度是108°，键长2.6 Å，和上述讨论的硫代酰胺的成氢键特点较为符合。其次，还存在另一对非共价相互作用，即N501的氧作为给体和硫代酰胺的σ-hole作用。

图4. MCR案例（硫代酰胺在活性中心）

综上，作者使用计算化学的手段，系统探究了硫代酰胺形成氢键的性质和几何倾向。作者希望这项研究可以促进分子力学中硫代酰胺的力场参数的开发，从而使得分子模拟可以帮助我们开发更多基于硫代酰胺的生物医药应用。