给大家介绍的文章是最近发表在JACS 上的TEMPO-Enabled Electrochemical Enantioselective Oxidative Coupling of Secondary Acyclic Amines with Ketones，文章的通讯作者是上海有机所的梅天胜教授。

电化学合成以其使用电子取代化学氧化剂和还原剂的优点引起了化学家的广泛关注。此外，电位和电流的可调性为有机电化学提供了一种独特的处理方式，可以精准地调控氧化还原转化。因此，通过使用电化学形成活性中间体，许多新的有机方法学被开发出来。Shono氧化是胺的α-官能化的有效方法，它利用了各类亲核试剂捕获电化学原位形成的亚胺离子物种。然而，高度对映选择性的Shono氧化很少，并且仅限于多取代环胺（图1a），非环二级胺的不对称Shono氧化尚未实现。

图1. Shono氧化反应以及甘氨酸酯的不对称氧化偶联

另一方面，甘氨酸酯的改性是获得氨基酸及其衍生物的潜在途径。甘氨酸酯的不对称氧化偶联在过渡金属催化下进行，目前所开发的底物范围较窄。甘氨酸酯与简单酮的直接对映选择性氧化交叉偶联并不常见，仍具有挑战性。首先，不对称催化体系与使用的强氧化剂不相容，存在氨基催化剂和烯胺中间体的氧化稳定性问题。第二，甘氨酸酯作为二级胺可能与氨基催化剂竞争，降低对映选择性。第三，烯胺/亚胺互变异构可能会导致产物的外消旋化。在此，作者报告了一种通过阳极氧化和有机催化实现的N-芳基甘氨酸酯和简单酮之间的直接不对称氧化偶联（图1c）。

图2. 反应体系各组分的循环伏安示意图

作者在初步优化反应时发现1a的对甲氧基苯基保护基在高温下易于快速分解，其氧化电位较低。通过循环伏安法（CV）确定了其低的氧化电位，在0.295 V时产生不可逆氧化峰(图2A，红线)。根据作者最近的工作和其他体系，作者引入了氧化还原介质，以促进在较低电极电位下的氧化过程，从而最小化1a的分解。因此，作者进行了一系列N-氧自由基衍生物作为氧化还原介质的尝试。CV分析表明，TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧基）是一种峰值电位为0.231 V的合适介质：在N-氧基氧化还原电位下，阳极特征显著增加，阴极特征相应减少，表明阳极氧化产生的TEMPO+与1a反应（图2A，粉红线）。关键的是，氧化电位为0.308 V的产品4a在TEMPO溶液中的阴极特性没有减少，这意味着它避免了与TEMPO+的反应（图2B，粉红线）。作者使用TEMPO以及3a催化剂初步得到了对映选择性较好的结果（图3，条目2）。

图3. 反应式以及反应条件优化结果

作者接下来进行了手性催化剂结构的筛选，最终发现3a作为催化剂效果最好，其他催化剂结构均无法得到产物。作者随后对反应参数进行了广泛的优化，采用10倍过量的酮2、10 mol%的TEMPO和20 mol%的3a（在DMSO中）的体系，使用Pt作为电极，在室温下以1.5 mA的电流持续5 h，能够以70%的分离产率产生4a，并具有优异的非对映选择性和对映选择性（图3，条目5）。

作者接着使用优化好的条件进行了底物拓展。反应对于很多活性官能团如硫醚键，三元环或四元环，双键以及大位阻基团兼容，虽然有些底物的产率较低（~50%）,但是基本都体现出了较高的立体选择性。

图4. 与金属偶联以及常规有机氧化剂的对比

作者还对4m和4a进行了更大规模量级的合成，虽然反应产率有所下降，但立体选择性几乎没有发生变化。作者还对比了使用常规有机氧化剂和金属偶联等方法。（图4）结果表明，有机氧化剂体系具有较差的立体选择性，作者认为其原因为在有机氧化体系中所产生的酸会影响亲核反应中间体A结构生成B（图4d），从而使反应的立体选择性下降。作者在电化学体系中额外加入酸后立体选择性降低（图4e）也证实了此观点。最终作者根据实验现象和文献报道，提出了该体系的催化循环机理（图5）。

图5.电化学对映选择性氧化偶联机理

综上所述，作者通过阳极氧化和有机催化开发了甘氨酸酯与酮的高度非对映选择性和对映选择性反应。该新体系在没有化学计量添加剂（包括金属、氧化剂和电解质）的情况下运行，这使其具有广泛的官能团耐受性，可生成多种氨基酸衍生物，具有广阔的应用前景。

作者：WLT    审校：LCY

DOI: 10.1021/jacs.1c08671

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c08671