分享的是发表在Journal of Chemical Information and Modeling上的文章，题目是MeCOM: A Method for Comparing Three-Dimensional Metalloenzyme Active Sites，通讯作者是来自四川大学华西药学院Guo-Bo Li副教授，主要研究方向包括药物分子设计、靶标识别、人工智能等方法学研究，以及靶向金属蛋白酶的药物发现、小分子探针开发及作用机制研究。
金属酶通常是指在其活性位点含有其功能必需的金属离子的酶，在重要的生物过程和生理功能中具有广泛的作用。在癌症、神经退行性疾病和传染病等人类疾病中经常观察到金属酶的过度表达或失调，这使其成为治疗干预中极有吸引力的药物靶标。针对金属酶的有效药物发现取决于对其结构和催化特征的理解。由于金属酶具有自身独特的、相对复杂的催化活性位点，金属酶活性位点的分析和比较对于开发新的特异性金属酶抑制剂具有重要的意义。此外，比较金属酶活性位点也可用于金属酶从头设计、功能预测、药物重新定位和抑制剂选择性研究。目前研究者们已经建立了几种计算方法来分析和比较蛋白质结合位点，它们主要在结合位点识别、表示和相似性比较的算法上有所不同。例如，Schmitt等人提出了一种独立于序列和折叠同源性的结合位点比较方法。他们首先使用 LIGSITE（一种基于晶格扫描获得蛋白质表面空腔的几何策略）识别蛋白质结合位点，然后将结合位点表面残基转化为性质特异的伪中心，最后使用Bron-Kerbosh 算法计算由伪中心表示的结合位点之间的相似性。虽然目前的比较结合位点的方法在特征表示和计算精度/效率上有自己的优势，但它们很少考虑含有金属离子的结合位点的情况，不太能达到金属酶活性位点比较的理想结果。在本篇文章中，作者报告了一种名为 MeCOM 的方法，用于比较金属酶的活性位点。
首先，MeCOM识别含有参考活性位点的金属离子，并使用以经过验证的金属离子为中心的几何算法处理金属酶。接下来，定义和分析活性位点的金属离子和表面残基，以生成药效团和α-碳特征模型。随后，将这两种类型的特征模型分别编码为以金属为中心的四元组，然后使用四元组匹配算法搜索对于参考和查询的金属酶来说所有可能的叠加模式。最后，计算基于药效团/α-碳特征的相似性分数以确定最佳叠加模式。
MeCOM从以下五个方面进行了综合评价，包括金属酶活性位点识别、同种金属酶不对称单元分子/晶体结构之间的活性位点比较、同族金属酶之间的活性位点比较、折叠类型相似的金属酶之间的活性位点比较，以及与相同配体结合的金属酶之间的活性位点比较。测试结果表明，对于给定的金属酶，MeCOM能够有效识别活性位点，提取活性位点特征，在结构上叠加活性位点；它还可以正确识别相似的活性位点，区分不同的活性位点，并评估相似度。作者还将MeCOM 用于比较超过 819 个金属酶活性位点，揭示了其在结构不同的金属酶之间建立新的可能关联的潜力。总之，作者发展了比较金属酶活性位点的计算工具MeCOM，并在 https://mecom.ddtmlab.org 上免费提供，作者还提供了一个可视化的 PyMOL 插件来查看和分析比较结果。
本文作者：CYao
责任编辑：JGG
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.1c01335
文章引用：10.1038/s41587-021-01146-5
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