靶向糖基转移酶B3GNT3介导的4F2hc N-糖基化增强胰腺导管腺癌对铁死亡的敏感性

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为大家分享的是近期发表在Cell Death & Differentiation上的一篇文章，本文通讯作者为中国医学科学院北京协和医院病理科的陈杰教授和于双妮副教授。胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种高度致命的恶性肿瘤，异常的蛋白质糖基化已被报道与PDAC肿瘤进展相关，而由脂质过氧化驱动的铁死亡是靶向PDAC疗法的一种重要策略。本文中，作者鉴定了参与PDAC铁死亡调控的关键N-糖基化蛋白4F2hc（谷氨酸-胱氨酸逆向转运蛋白系统Xc-的关键亚基），并发现糖基转移酶B3GNT3催化了4F2hc N-糖基化的发生，使得4F2hc蛋白稳定性增加。抑制4F2hc的N-糖基化可影响铁死亡相关蛋白的水平，导致脂质过氧化的发生，最终诱导了PDAC的铁死亡。

首先，作者通过糖蛋白组学鉴定到PDAC细胞中关键的异常N-糖基化蛋白4F2hc（谷氨酸-胱氨酸逆向转运蛋白系统Xc-的关键亚基，其编码基因为SLC3A2），其参与了PDAC铁死亡过程。并通过RNA-seq实验筛选到PDAC细胞铁死亡过程中调控4F2hc N-糖基化的关键糖基转移酶B3GNT3。

作者通过对PDAC临床样本的分析，发现4F2hc和B3GNT3在PDAC肿瘤组织中的高表达并与PDAC患者的不良预后呈正相关。

接下来，作者进一步探讨了糖基转移酶B3GNT3催化4F2hc N-糖基化参与PDAC铁死亡的分子机制。作者发现敲除B3GNT3会增强PDAC细胞的铁死亡敏感性，而通过B3GNT3酶活性区域的野生型和缺失型的过表达结果显示，仅在过表达野生型时可减少PDAC细胞的铁死亡敏感性，即B3GNT3是催化4F2hc N-糖基化并参与PDAC铁死亡过程的关键调控蛋白。