大家分享一篇发表在JACS的文章Hormone Analogues with Unique Signaling Profiles from Replacement of α-Residue Triads with β/γ Diads，通讯作者为威斯康星大学麦迪逊分校的Samuel H. Gellman院士。Gellman院士的研究方向主要为多肽化学生物学，包括多肽折叠、多肽骨架修饰和环肽设计等。
尽管已有一些工作报道了含β/γ氨基酸的多肽，但α→β/γ骨架修饰对多肽生物活性的影响并未被系统评估。这项工作采用了一种简洁的策略，即基于固相合成方法，向天然多肽序列中引入β/γ氨基酸，以获得多肽类似物。由此，作者评价了几种的激素肽的α→β/γ骨架修饰对它们信号转导活性的影响。
在第一组实验中，作者以PTH（甲状旁腺激素）1~34作为模板肽，引入修饰的位点为G12。该位点的选择基于以下考虑：（1）在这一位置引α→β/γ修饰不会引起侧链的改变；（2）已有的丙氨酸扫描结果显示G12A突变对PTH活性无显著影响。作者分别将该位点附近的ααα序列替换成βγ或γβ（包括β2和β3）序列。结果表明，这种修饰对PTH活性造成了有趣的影响：所有这些修饰都会不同程度地改变这些激素对受体的亚型选择性——这些肽对受体PTHR1的作用基本不变，而对PTHR2的作用均下降，表现为该受体介导的cAMP生成减弱。换言之，经过改造的PTH1~34从双靶点激动剂变成了选择性激动剂。
在另一组实验中，作者选取了GLP-1（胰高血糖素样肽）7~36作为模板。生理条件下，GLP-1作用于受体GLP-1R将触发两条信号转导通路：生成cAMP和招募β-arrestin-1/2。作者选取的修饰分别为G22和G10。已有文献表明，G22A，而G10A突变则将显著减弱GLP-1 7~36的活性，而G22A突变则无显著影响。在GLP-1的G22附近进行ααα→βγ修饰后，多肽通过受体介导cAMP生成的活性变化较小，但其介导β-arrestin-1/2招募的效率发生了不同程度的下降。与野生型GLP-1 7~36相比，修饰后的多肽在触发信号转导时表现出了对cAMP途径的偏好性。另一方面，当对G10进行类似的修饰后，多肽促cAMP生成的作用显著下降，而招募β-arrestin-1/2的作用几乎完全丧失。
此外，作者对合成的全部多肽进行了圆二色光谱分析。结果表明，α→β/γ骨架修饰保持了野生型多肽的形成α螺旋的倾向。总结而言，本文通过固相合成对几种激素肽上的甘氨酸进行了α→β/γ骨架修饰。经过这种修饰的激素肽表现出了独特的信号转导模式，包括对受体的选择性和对下游信号通路的偏好性等。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.3c06703
文章引用：https://doi.org/10.1021/jacs.3c06703
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