Nat. Commun. | 内源乙酰化修饰的化学催化剂

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分享一篇发表在nature communications杂志上的文章,题目为“A chemical catalyst enabling histone acylation with endogenous acyl-CoA”文章的通讯作者是来自东京大学的Motomu KanaiKenzo YamatsuguShigehiro A. Kawashima三位教授。

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组蛋白赖氨酸上的乙酰化修饰是生命体中最重要的翻译后修饰之一,它通过调节染色质的结构变化来影响基因的转录,在表观遗传学调控过程中发挥着重要的作用。表观遗传调控的失调会引起一系列的疾病,因此,组蛋白乙酰化修饰水平的调节对于机体功能的维持是十分重要的。目前细胞中的乙酰化修饰主要依赖于乙酰基转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)进行调校,二者需要协同维持组蛋白的乙酰化水平。但是,HDAC/HAT其中一环的功能异常难以通过另外一环进行弥补。因此,需要一种更加直接有效的乙酰化调节方法。

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本文作者前期发展了一种化学催化小分子DSH,可以替代HAT催化产生乙酰化修饰。但是由于DSH的催化活力太低,难以利用较低浓度的乙酰CoA本文中,作者在DSH的基础上对小分子的结构进行了优化。已知DSH主要通过三个步骤促进硫酯乙酰供体向组蛋白赖氨酸残基的乙酰转移反应: (1)硫醇-硫酯交换;(2) S-to-N乙酰迁移形成乙酰吡啶; 3)随后的乙酰基从N-乙酰吡啶转移到目标赖氨酸残基。由于DSH在生理状态下容易被质子化,作者在其基础上引入了羟肟酸来平衡电子(pHXA),以期获得更高的催化活性。随后,作者又针对pHXA进行优化,获得了一系列的潜在小分子。利用体外实验对这些小分子的催化活性进行筛选,其中mBnA有最高的催化活性。作者用mBnA处理细胞,发现它能够有效提升细胞内组蛋白的乙酰化水平。同时,作者也发现mBnA能够催化产生乙酰CoA之外的其它分子产生的乙酰化修饰。

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作者开发了一种催化赖氨酸乙酰化修饰的化学催化剂,它能够促进乙酰基从内源乙酰CoA到组蛋白赖氨酸的转移,可以做组蛋白乙酰基转移酶的替代物。这种小分子催化剂有可能代替内源催化酶调节细胞内的乙酰化调控网络。


本文作者:XWD

责任编辑:ZJ

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-41426-z

文章引用10.1038/s41467-023-41426-z


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