享一篇发表在Nature Communications上的文章：Altered succinylation of mitochondrial proteins, APP and tau in Alzheimer’s disease，通讯作者是威尔康奈尔医学院的Gary E. Gibson教授，他们课题组主要研究神经退行性疾病相关的代谢异常。本篇文章作者从琥珀酰化修饰的角度探究了阿尔茨海默症(AD)中蛋白翻译后修饰水平的变化，并验证了其中tau蛋白和淀粉样前体蛋白(APP)上的琥珀酰化修饰具有促进β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积，tau蛋白纤维化等功能。
神经退行性疾病相关的代谢通路异常近年来逐渐开始受到研究者们的关注，例如在AD中被发现存在区域性的葡萄糖代谢水平下降，考虑到琥珀酰化修饰作为一种与葡萄糖代谢水平密切相关的翻译后修饰，且目前尚无系统性地针对AD中琥珀酰化修饰的功能研究，因此作者希望发现在AD中修饰水平变化明显的琥珀酰化修饰位点并对其功能进行研究。首先作者通过定量蛋白质组学技术系统性比较了AD病人脑组织和正常人脑组织中琥珀酰化修饰水平以及全蛋白质组水平的变化，其中琥珀酰化修饰肽段通过抗体富集后进行无标定量，全蛋白质组的样品则酶切后经由TMT标记进行定量。对定量到的琥珀酰化修饰位点进行筛选，并考虑蛋白水平的变化后他们共找出了10个修饰水平显著上升的修饰位点和19个修饰水平显著下降的位点。对这些位点进行分析后他们发现，其中绝大多数的修饰水平下降的位点均位于线粒体蛋白，而修饰水平上升最为显著的蛋白则多为胞质蛋白，其中上升水平最高的两个位点均对应此前报道与AD密切相关的蛋白，即tau K311和APP K612。
随后作者分别对这两个位点琥珀酰化修饰的功能展开了研究。由于APP的K612位于其被α-分泌酶识别并切割的序列内，正常的APP蛋白可被α-分泌酶切割进而阻止Aβ生成，作者合成了APP上可被分泌酶识别的序列，发现当序列上带有琥珀酰化修饰时会完全抑制其被α-分泌酶的切割，说明琥珀酰化修饰可抑制α-分泌酶的切割过程进而促进Aβ生成。此外，K612此前还被报道对Aβ的寡聚至关重要，作者通过体外实验随后发现，K612的琥珀酰化修饰能够加速寡聚化过程，说明K612的琥珀酰化修饰不仅促进Aβ生成，还具有促进Aβ寡聚的作用。考虑到tau的K311位于其关键成核序列PHF6内，作者测试了琥珀酰化修饰对PHF6纤维化的影响。他们发现K311的琥珀酰化修饰显著加速了PHF6的纤维化速率，且向正常的PHF6内加入10%的琥珀酰化K311同样显著加速其纤维化速率。此外，tau的截短体K19的琥珀酰化修饰完全抑制了其促进微管聚合的活性，这些现象说明了tau蛋白K311的琥珀酰化很可能促进了tau的异常聚集并抑制其功能。总之，这篇文章通过定量翻译后修饰组学手段发现了与阿尔茨海默症密切相关的琥珀酰化修饰位点，并对其中tau蛋白和APP蛋白上的琥珀酰化修饰功能进行了研究。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27572-2文章引用：DOI：10.1038/s41467-021-27572-2
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