推荐一篇发表在ACS Cent. Sci.上的文章，Direct Cytosolic Delivery of Proteins and CRISPR-Cas9 Genome Editing by Gemini Amphiphiles via Non-Endocytic Translocation Pathways，文章的通讯作者是来自中山大学的陈永明教授和刘志佳教授，以及来自浙江大学的平渊教授。陈永明教授主要从事高分子材料合成的研究，刘志佳教授主要从事生物医用高分子和脂质蛋白递送的研究，平渊教授主要从事多功能药物递送平台技术开发的研究。

外源性蛋白的细胞递送在生物学和医学方面有着巨大的应用潜力。然而，细胞膜结构的存在使得这些生物大分子很难有效进入细胞质。因此，开发安全有效的策略，将治疗性生物大分子以其功能活性形式转运到细胞中是非常重要的。但是，传统的纳米材料辅助或递送载体偶联技术通常会存在内体逃逸，递送效率低下等缺点，因此开发新型高效的蛋白递送技术显得尤为重要。

本文中，作者构建了一个由150个分子量确定的双极性两亲体(GAs)组成的组合文库，用于筛选在细胞和活体水平促进蛋白质强大的细胞质递送的载体。通过筛选作者筛选到了一种可以有效递送蛋白至细胞内的GAs小分子。

实验结果表明，该小分子形成的包裹体具有很高的底物普适性，可以将各种分子量和等电点的蛋白质转移到胞质溶胶中。并且可以将通常认为十分难以递送的Cas9核糖核蛋白成功递送到细胞内。值得注意的是，研究者们发现注意到该Gas分子介导的蛋白的进入机制主要是通过脂筏依赖的膜融合实现的，绕过了经典的内吞途径，这限制了许多现有载体的胞质递送效率。

综上，作者利用两亲性小分子成功实现了将外源蛋白递送至细胞内，实现了对Cas9蛋白的递送。该方法是脂筏依赖的膜融合介导的，可以避免内吞逃逸带来的递送效率下降。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00207