分享一篇发表在Nature上的文章: Lysine catabolism reprograms tumour immunity through histone crotonylation，通讯作者是匹兹堡大学医学中心的Jeremy N. Rich教授，他们课题组主要研究恶性脑肿瘤的治疗方法。这篇文章中他们发现胶质母细胞瘤通过调整赖氨酸代谢促进组蛋白巴豆酰化修饰来抑制免疫应答的机制。
胶质母细胞瘤(GBM)是最常见也最具有侵袭性的脑癌，它具有免疫抑制性的微环境，能够抑制T细胞的浸润及发挥功能，GBM中的胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)能够不断自我更新、分化来降低治疗效果。在肿瘤免疫中，多种代谢物如氨基酸已被报道能够调控T细胞的功能、限制肿瘤生长等，因此本文作者从代谢物出发，寻找影响GSCs肿瘤免疫的机制。作者首先从公开的代谢相关基因数据集中分析发现相比于分化后的GBM细胞(DGCs)，GSCs中有多种代谢通路具有显著上调，包括此前报道与GBM生长相关的叶酸、嘧啶、嘌呤等，作者同时注意到GSCs中的赖氨酸降解通路有着显著的富集，后续他们实验发现GSCs中的赖氨酸水平明显高于DGCs，且加入额外赖氨酸培养GSCs能表现出明显的促增殖效果，他们验证发现赖氨酸转运体SLC7A2对该过程起关键作用。
细胞内赖氨酸的主要分解代谢通路能够在GCDH的催化下将赖氨酸下游代谢产物戊二酰CoA转化为巴豆酰CoA，进而在ECHS1的催化下变为3-羟基丁酰CoA，作者发现在GBM病人的样本中GCDH表达水平对比正常组织明显上调，同时ECHS1的水平明显下调，考虑到GCDH上调及ECHS1下调将造成巴豆酰化修饰前体巴豆酰CoA的积累，作者检测了GSCs中的巴豆酰化修饰的水平，并发现GSCs相比DGCs的确具有更高的巴豆酰化修饰水平。
进一步地作者希望探究巴豆酰化修饰在GSCs中起到的功能，他们首先验证了GSCs中的高水平巴豆酰化修饰来源于赖氨酸的代谢，因此他们通过敲低GCDH并分析转录组变化来寻找受影响的基因，他们发现IFN信号通路在GCDH敲低后具有最显著的上调，而ECHS的敲低则造成IFN信号通路的下调，提高培养基中赖氨酸的浓度同样造成IFN信号通路下调。由于IFN通路能够通过促进细胞衰老、抑制增殖和调控免疫应答来阻碍肿瘤生长，因此这些现象说明GSCs能够通过抑制IFN信号通路来促进肿瘤生长。
由于GCDH除了大多数表达在线粒体中外，还有20%的GCDH定位在细胞核，因此作者随后通过IP实验发现GCDH与巴豆酰化的修饰酶CBP存在相互作用，后续他们验证发现GSCs中的巴豆酰化修饰调控很可能是由核中的GCDH调控局部巴豆酰CoA水平来实现。考虑到赖氨酸在GSCs中起到的重要作用，作者探究了赖氨酸限制性饮食对肿瘤微环境的影响，并发现赖氨酸限制能够降低肿瘤生长速度，并能够促进抗PD-1的疗效以及促进CD8+ T细胞的浸润。总之，这篇文章发现胶质母细胞瘤能够通过调整赖氨酸代谢，促进组蛋白上的巴豆酰化修饰水平来抑制免疫应答，从而促进肿瘤生长。
本文作者：LDY
责任编辑：FTY
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06061-0
文章引用：10.1038/s41586-023-06061-0
目前评论：