J. Am. Chem. Soc. | 双功能硫代羧酸介导的糖蛋白半合成

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给大家推荐一篇发表在JACS上的文章,文章的通讯作者是来自大阪大学的Yasuhiro Kajihara教授,Kajihara教授主要从事糖蛋白合成等方向的研究。


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糖基化是分泌蛋白和细胞表面蛋白的主要修饰,所合成的聚糖在结构上表现出相当大的异质性。合成组成均一的糖蛋白对研究糖蛋白的性质和生物学功能十分重要。此前人们开发了在酵母系统中使用糖基转移酶来获得均一糖蛋白的策略。以及使用天然化学连接(NCL)和表达蛋白链接(EPL)等化学合成和半合成方法。尽管研究者们利用这些策略已经实现了对多种均质糖蛋白的合成,合成同质糖蛋白及其类似物还需要更强的鲁棒性和效率。

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本文中作者开发了一种基于双硫代羧酸的糖蛋白合成策略,能够通过两步反应高效稳定的合成糖基修饰在天冬氨酸位点的糖蛋白。为了克服传统的固相合成策略效率低下成本高昂的缺点,作者对基于氨基硫代羧酸的一些关键反应进行了研究。他们发现氨基硫代酸可以被氧化形成二酰基二硫键可以通过分子内的氨基转移形成多肽。通过对氨基硫代酸聚合的研究,作者发现糖基天冬酰胺硫代酸上的多糖能够抑制聚合反应发生,从而开发了一种高效的酰胺生成反应二酰基二硫醚偶联(DDC)。此外作者还发现了氨基硫酸的α-氨基连接到未保护的反肽芳基硫酯c端的化学反应(ATC)。但是,该反应由于中间体不稳定会形成多种副产物因此不适用于糖肽的合成。

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随后作者综合了这两种方法设计了一种高效的糖蛋白合成策略。首先,先通过DDC反应,将一个C端被硫代酸取代的多肽与糖基天冬酰胺硫代酸偶联在一起,因为糖基的位阻效应,并不会发生聚合,而只会偶联一个糖基上去,并且保留一个具有反应活性的硫代酸在原来的天冬酰胺的羧基位点。随后,他们再利用此前开发的ATC反应,将一分子带有芳基硫脂的多肽偶联在保留的硫代酸位点上,从而两步实现了对均质糖蛋白的高效半合成。利用此方法他们合成了两种细胞因子糖蛋白的总合成,即趋化因子(c - c motif)配体1 (CCL1)和白细胞介素3 (IL3),具有同质的唾液酸寡糖,并且IL3的合成可以利用在大肠杆菌中表达的长链多肽。

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综上,作者利用两种基于硫代羧酸的偶联反应,开发了一种两步反应高效半合成糖蛋白的方法。

 


本文作者:Guo ZH

责任编辑:LYP

原文链接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.1c02601

文章引用:DOI:10.1021/jacs.1c02601


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