分享一篇发表在JACS的文章：Cell-Surface-Retained Peptide Additives for the Cytosolic Delivery of Functional Proteins. 文章的通讯作者是莱布尼茨分子药理学研究所的Christian P. R. Hackenberger教授，其主要研究方向是对蛋白进行修饰以及可视化，并开发新型药物。将大分子药物如抗体或者长肽递送进入细胞有助于疾病治疗，但是目前的递送方法如使用化学载体在递送蛋白质领域的作用十分有限，利用细胞穿膜肽(CPP)对蛋白进行递送是一种不错的选择，但是其递送高浓度的小蛋白，对于较低浓度的大蛋白递送仍存在一些问题。
作者之前的工作开发了可以递送较大蛋白的方法，即使用亲电官能团如马来酰亚胺等连接的CPP，提前修饰细胞表面游离的巯基，从而提高递送效率，作者发现此方法可以有效的在低浓度下递送如纳米抗体等大分子量蛋白。在这篇工作中，作者将原本亲电官能团修饰的CPP尾部连接了疏水的氨基酸作为锚，来提高该CPP添加剂在细胞表面的保留时间，作者发现该疏水性CPP具有更快的转运速度和更低的毒性，并且可以转运大环肽和蛋白质，表明其是细胞递送的有力工具。
首先作者设计并合成了十种末端带有疏水基团的CPP，其包括天然的脂肪氨基酸，芳香氨基酸以及非天然的长链脂质和多环芳烃，通过一系列实验作者发现较大的疏水基团会显著影响细胞存活，而天然氨基酸链ILFF毒性较低，随后作者通过对比发现带有疏水结构的CPP添加物2，与不带有疏水结构的1相比，其单独进入细胞的速度变慢，但是在货物蛋白的加入后，其转运速度明显快于不带有疏水结构的1，除此之外，作者也通过一系列实验证明了疏水结构的引入更有助于蛋白以及货物的转运。
最后作者使用此体系成功递送了一种大环肽CMR19以及一种基因组编辑酶Cre重组酶，并证明其都正常发挥了功能。总之作者优化了之前自己开发的大分子药物的递送手段CPP，通过在其上连接疏水短肽ILFF可以有效提高转运效率，这对后续蛋白递送提供了有力的工具。
文章引用：https://doi.org/10.1021/jacs.3c05365全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c05365
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