分享一篇近期发表在Nature Chemical Biology上的文章Chemical proteomics reveals the target landscape of 1000 kinase inhibitors，通讯作者是来自德国亚琛工业大学的Bernhard Kuster。本文中作者利用他们之前开发的能够富集蛋白质组中激酶的Kinobeads，对 1183 种潜在的激酶抑制剂进行逐一分析，探究了它们对蛋白质组中激酶的亲和力和特异性。蛋白激酶对于细胞的生命活动发挥着极为重要的作用，参与了细胞内各种各样的信号转导通路。因此，蛋白激酶也是一类非常重要的药物靶点，尤其是对于肿瘤和免疫等领域。然而，目前已知的蛋白激酶抑制剂中的绝大多数往往会发生脱靶。大量激酶仍然缺乏特异性的抑制剂，从而导致很多研究由于使用了不特异的化合物，得出了错误的结论。为了规避这一问题，研究人员可以对一些工具化合物在各种实验中的表现进行记录，总结其选择性和特点。因此，一些被较好地研究过的化合物就被整理成了起来，包括两个版本，分别是已发表的激酶抑制剂集合1和2 (PKIS1&2)，这些小分子抑制剂主要是来自各大药企。为了弥补上述两个小分子库的不足，又有了后续的两个小分子库，分别是包含187个激酶抑制剂的KCGS和罗氏公司的222个抑制剂。这篇文章就用到了这4个激酶抑制剂库，一共包含了1183种化合物。为了获知这些激酶抑制剂的对于蛋白质组中各种激酶的亲和力和特异性，作者们本文就用到了之前开发出来的Kinobeads这一工具。这种beads实际上就是将7种广谱的激酶抑制剂固载到琼脂糖凝胶上，因此，如果抑制剂对某一些激酶有抑制效果，那么这些激酶被Kinobeads富集到的数量，相对于对照组而言就会大大降低，这与我们熟悉的竞争性TOP-ABPP的思路非常相似。作者通过对这1183种激酶小分子进行分析，为我们提供了极为丰富的组学数据。他们就其中的三个点展开了描述。其一，脾酪氨酸激酶SYK已经被证明了能够作为血液癌症和自身免疫病治疗过程中非常有效的靶点，目前fostamatinib, entospletinib和TAK659正在临床试验阶段，但是作者发现，实际上TAK659的特异性并不好，而Entospletinib对SYK的亲和力远比不上它脱靶的蛋白。其二，CK2激酶参与了众多的生命活动的调控，比如细胞生长、增殖和死亡，而且，很多癌细胞会主动上调其表达量，并对 CK2 产生依赖。作者通过筛选找到了CK2特异性好和亲和力高的小分子抑制剂GW869516X。其三，作者研究了一个丝氨酸/苏氨酸激酶PKN3，关于这一激酶的研究并不充分，但是它与转移瘤、肿瘤的侵入和生长有着关联性。目前筛选的这些抑制剂，没有一个能够兼具特异性和亲和性。总之，这篇文章利用已发展的富集蛋白激酶的Kinobeads，对1183种潜在的激酶抑制剂对蛋白质组中蛋白激酶的亲和性和特异性进行了详细地刻画，提供了非常丰富的组学数据，对未来设计出兼具特异性和亲和性的激酶提供了数据支持。
本文作者：Zihua Liu
责任编辑：TZY
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01459-3
文章引用：DOI: 10.1038/s41589-023-01459-3
目前评论：