通过亲核开环或过渡金属催化的交叉偶联对2-烷基氮丙啶进行芳基化，可以轻松获得生物学相关的β-苯乙胺衍生物。然而，这两种方法都在很大程度上有利于在氮丙啶的取代较少的碳上形成C-C键，从而只能获得线性产物。因此，尽管它提出了理想的断键方式，但从2-烷基氮丙啶合成支链芳基化产物仍然无法实现。在此，我们解决了这一长期存在的挑战，并报告了 2-烷基氮丙啶与芳基碘化物的首次支链选择性交叉偶联。这种独特的选择性是通过Ti/Ni双催化体系实现的。此外，作者团队还通过两种方法展示了该方法的稳定性：用于探索官能团耐受性的附加筛选活动以及研究每个耦联反应物的局部空间和电子分布对反应性的影响的特征驱动底物范围。此外，这种特征驱动的底物范围的多样性使得能够生成指导机理理解的预测反应模型。而机理研究表明，支链选择性源自TiIII诱导的氮丙啶自由基开环。

        β-苯乙胺支架是药物化学中的重要基序。这些支架的常见结构修饰是苯乙胺主链的α-或β-烷基支化，两种区域异构体均表现出生物活性。由于两种异构体在类药物分子中普遍存在（图A），这些基序的选择性安装引起了人们的极大兴趣。合成该基序的传统方法包括还原β-芳基硝基烷烃或烯烃、腈、和烯酰胺；苯乙烯基氮丙啶的氢化物开环；加氢氨基烷基化。总的来说，这些方法涉及早期引入β-苯乙胺碳主链。或者，2-烷基氮丙啶的芳基化呈现出一种有吸引力的逆合成断开，因为它在单个C-C键形成步骤中向乙胺主链引入烷基和芳基取代时提供了更大的模块性（图B）。此外，烯烃氮丙啶化的最新进展以及经典方法使得可以从丰富的有机原料中容易地获得2-烷基氮丙啶。因此，与现成的芳基化试剂结合，氮丙啶构成了获取这些高价值β-苯乙胺靶标的理想前体。此外，根据C-N键断裂的区域选择性，氮丙啶可以通过共同的前体以统一的方法获得线性和支化的β-苯乙胺区域异构体。然而，虽然促进较少取代的C-N键处的C-N键断裂以提供线性产物的方法已经成熟，但能够在较多取代的C-N键处断裂以形成支化产物的策略仍然不发达。

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        空间位阻较小（或取代较少）的C-N键的区域选择性裂解可以通过传统的亲核开环策略以及过渡金属催化来实现（图 C）。当在铜助剂存在下使用格氏试剂或有机锂试剂时，通过亲核开环形成C-C键，有利于空间位阻较小的C-N键裂解，从而得到线性异构体（C1）。虽然具有很高的可行性，但苛刻的有机金属试剂的使用限制了官能团的耐受性并限制了氮丙啶上氮保护基团的选择。例如，N-酰基氮丙啶在酰基碳上优先经历亲核攻击而不是亲核开环。过渡金属催化已成为氮丙啶官能化传统取代反应的温和且选择性的替代方案。这些策略利用丰富和易得的芳基耦合试剂。这些过程的选择性是由2-烷基氮丙啶与金属中心的氧化加成所确定。这种氧化加成通常通过SN₂机理进行，该机制有利于空间位阻较小的C-N键裂解形成线性产物 (C2)，从而提供可通过直接亲核开环获得的相同结构。作者团队还证明了2-烷基氮丙啶可以在较少取代的位置（C3）发生原位卤代开环。然后生成的烷基卤与Ni催化发生反应，再次产生与直接氧化加成相同的区域选择性。

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        虽然亲核开环和过渡金属催化交叉偶联都是获得β-苯乙胺的高度可行的方法，但这两种策略都更倾向于在氮丙啶的较少取代碳上形成C-C键，从而只能获得线性产物。虽然可以通过苯乙烯基氮丙啶的区域选择性烷基化获得支化产物，但与苯乙烯基氮丙啶前体相比，通过2-烷基氮丙啶的区域选择性芳基化形成这些产物将因（杂）芳基偶联试剂的更大可用性而受益。反过来，这将提供一种高度模块化和简便的方法来获得比使用更经典的烷基化策略获得的具有更大结构多样性的支化选择性产物。然而，这种方法需要克服2-烷基氮丙啶在经典亲核开环和过渡金属催化中对取代反应的固有反应特性。而这种固有的反应性使得在2-烷基氮丙啶官能化中制备支链芳基化产物一直是一个未解决的难题。

      为了克服这一挑战，作者构想可以利用Ti共催化剂的反应性来通过单电子或Lewis酸途径来激活2-烷基氮丙啶中的较多取代C-N键。然后，Ti催化循环可以与Ni催化相结合，以获得分枝化交叉偶联产物（图 D）。在本文中，作者描述了这一目标的实现，而这代表了2-烷基氮丙啶实现的第一个支链选择性交叉偶联。

标题：Branched-Selective Cross-Electrophile Coupling of 2-Alkyl Aziridines and (Hetero)aryl Iodides Using Ti/Ni Catalysis

作者：Wendy L. Williams, Neyci E. Gutiérrez-Valencia, and Abigail G. Doyle*

链接：https://pubs.acs.org/action/showCitFormats?doi=10.1021/jacs.3c08301