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近期研究揭示了一种引人注目的肽类化合物——P450修饰的多环环磷酸化肽(P450-Modified Multicyclic Cyclophane-Containing Ribosomally Synthesized and Post-Translationally Modified Peptides),其环磷酸化肽具有精密调控的刚性三维结构和不寻常的生物物理特性。这源于其所含的环磷酸化链,为该类化合物赋予了独特的结构。
研究发现,细胞色素P450酶不仅能催化类似万古霉素等非核糖体肽(NRPs)中的C-C和C-O氧化偶联反应,而且还展现出生成环磷酸化肽(RiPPs)的新型催化活性。为了发现更多P450修饰的多环磷酸化肽,通过基因组挖掘寻找了隐藏的、未知的P450修饰RiPP生物合成基因簇(BGCs)。生物信息学分析揭示,P450修饰的RiPP BGCs广泛分布在细菌中,可分为11个类别。作者聚焦于两个类别的P450修饰RiPP BGCs,其中前体肽含有多个保守的芳香氨基酸残基,通过异源表达成功表征了11个具有不同环磷酸化链的新型P450修饰的多环磷酸化肽。通过对关键环形成残基的进一步突变和组合生物合成研究,本文揭示了P450s的键合形成顺序和特异性。这项研究揭示了P450酶在含环磷酸化链的RiPPs中的功能多样性,并表明P450酶是迅速获得结构多样性的环肽衍生物的有希望工具。
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
在医学化学领域,环肽正崭露头角,成为潜在药物候选物的宝库。与线性肽相比,环肽固有地表现出精确定义的构象、卓越的细胞渗透性、在不同条件下的卓越稳定性以及对酶降解的卓越抗性。与传统的环肽形成方法(如酰胺、内酯或二硫键形成)相比,近年来环磷酸型连接物的形成引起了极大关注。这些刚性和平面的环磷酸连接物可以被纳入肽宏环的核心结构,构建具有不寻常拓扑结构的内在三维结构,以良好定义的构象排列侧链和肽骨架,从而更直接地控制灵活连接物上的全局结构。这类环肽的化学合成通常需要过渡金属催化的C-H键活化。然而,这种方法需要引导基团,从根本上限制了其适用性,仅限于存在或易于引入和后期去除这类功能基团的场景。
许多不同生物合成起源的含环磷酸化化合物已被鉴定。代表性的循环磷酸化天然产物有万古霉素、替考普兰和阿立霉素,这些化合物表现出迷人的生物学功能,并由非核糖体肽合酶合成(NRPSs)。这些NRPs中的环磷酸链的形成是由P450酶催化的。此外,P450还可以催化C-C、C-N和C-S类型的氧化偶联反应,形成各种活性生物碱,包括赫古林A、吲哚乳酸胺和创新霉素。随着基因测序技术的迅猛发展,发现了更多含环磷酸天然产物,如在与人类相关的链球菌菌株中发现的含环磷酸化的核糖体合成和翻译后修饰的肽(RiPPs),其中关键的环磷酸连接物由自由基SAM酶生成。
最近从放线菌和黏液菌中发现了一些含环磷酸链的RiPPs的例子,包括双吡啶、西替林和双芳基酮化合物。值得注意的是,负责这些含环磷酸型化合物的基因簇非常小,通常只包含一个前体肽基因和一个P450基因。P450酶负责催化芳香氨基酸的交联,形成环磷酸连接物。随后,一个假设的肽酶,可能在基因组的其他地方编码,可以切割引导肽,得到最终的产物。我们假设,相对于当前发现的基因组数据库中隐藏的大量P450酶,迄今为止表征的P450催化的含环磷酸化RiPPs可能只是冰山一角,有大量待探索的地方。此外,含环磷酸链的多环肽的创制已经成为制备具有不寻常拓扑结构的大型生物活性化合物的一种吸引人的策略。因此,在这项工作中,我们旨在通过基因组挖掘技术发现更多的P450修饰的多环磷酸化RiPPs。
标题:P450-Modified Multicyclic Cyclophane-Containing Ribosomally Synthesized and Post-Translationally Modified Peptides
作者:Cheng Li Liu, Zi Jie Wang, Jing Shi,* Zhang Yuan Yan, Guo Dong Zhang, Rui Hua Jiao, Ren Xiang Tan, Hui Ming Ge*
链接:https://doi.org/10.1002/anie.202314046
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