分享一篇最近发表在Cell Reports上的文章，题目是“Protein O-GlcNAc Modification Links Dietary and Gut Microbial Cues to the Differentiation of Enteroendocrine L Cells”, 文章的通讯作者是来自美国明尼苏达大学医学院的Hai-Bin Ruan教授，Ruan教授主要研究方向细胞和组织间的代谢稳定机制。
肠内分泌细胞（Enteroendocrine cells，EEC）是肠道内的上皮细胞，能够产生分泌神经递质和激素，进而对身体的代谢功能进行广泛地调控，譬如肠道蠕动、营养的摄取和吸收以及能量平衡等。此外，EEC激素分泌功能的缺失也被报道与人的肥胖和糖尿病有关。因此，肠道激素是治疗这些代谢疾病潜在的重要方法。但是目前对于EEC发育以及功能的生理和病理调控机制还不完全清楚，特别是在体内直接调控EEC分化的机制尚未明确。作者在之前的研究中发现在患有肠道炎症中病人的肠上皮细胞的蛋白的O-GlcNAc修饰水平会发生下调，且O-GlcNAc转移酶（OGT）对于肠上皮细胞生存以及其与肠道菌群的相互作用起着重要作用。在本文中，作者进一步发现肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFA）能够影响肠上皮细胞的O-GlcNAc修饰水平，进而调控EEC的分化以及葡萄糖代谢。
为了研究O-GlcNAc修饰对EEC分化可能存在的调控，作者首先在小鼠的肠上皮细胞中特异性敲除OGT，随后观测肠道中各种激素相关基因的表达以及小鼠的体重和代谢指标等，发现敲除OGT会促进肠内分泌L细胞的增加，并且能够改善小鼠体重和葡萄糖代谢。随后作者通过体外实验证明抑制OGT的活性会降低蛋白的O-GlcNAc修饰水平，并能促进L细胞分泌激素GLP-1。反之，过表达OGT会减少小鼠结肠中的L细胞数量以及降低血清中GLP-1含量。这些都说明OGT和O-GlcNAc修饰能负调控L细胞分化和葡萄糖代谢。
作者随后通过系列的生化实验证明了OGT能够通过促进FOXO1的O-GlcNAc修饰来抑制Ngn3基因的转录，而Ngn3是调控多能祖细胞分化成ECC细胞的关键基因。作者进一步通过Ngn3小鼠敲除实验证明了O-GlcNAc信号能够通过对Ngn3基因的调控来影响L细胞分化，即抑制OGT的活性能够促进Ngn3基因表达，促进分化L细胞分化以及分泌更多的GLP-1。考虑到葡萄糖和脂肪等营养物能够通过氨基己糖的合成通路影响蛋白的O-GlcNAc修饰，作者随后研究了食物摄取对肠上皮细胞中的O-GlcNAc修饰水平的影响，发现饮食和肠道菌群分泌的SCFA都能够通过促进上皮细胞中的O-GlcNAc修饰水平来抑制L细胞的分化和功能。最后，作者研究了OGT敲除引起的小鼠肠道菌群变化对小鼠代谢的影响，结果发现这种由OGT敲除引起的肠道菌群的变化能够促进L细胞的增殖和减轻小鼠体重，但是不能改善其葡萄糖代谢。
总之，作者发现饮食和肠道菌群能够调控肠道上皮细胞内的蛋白O-GlcNAc修饰，OGT修饰水平的增加能够通过FOXO1的O-GlcNAc修饰来抑制Ngn3基因的转录，从而抑制肠内分泌细胞发育和功能，进而影响葡萄糖以及能量代谢。
本文作者：TH
责任编辑：LYP
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108013
原文应用：DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108013
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