Cell Metab. | 衣康酸修饰NLRP3并抑制炎症小体活化

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推荐一篇发表在Cell metabolism上的文章,通讯作者是来自都柏林圣三一大学的Luke A.J. O’Neill教授。

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       炎性小体是一种多蛋白复合物,可以响应细胞内多种刺激,包括病原体入侵,宿主细胞产生的危险信号和环境刺激。含有NOD-,LRR-和pyrin结构域蛋白3(NLRP3)炎症小体是目前研究最广泛的炎症小体,其中包含了中心蛋白NLRP3,衔接蛋白ASC,有丝分裂激酶NIMA相关激酶7(NEK7)和效应蛋白caspase-1。NLRP3和NEK7之间的相互作用对于NLRP4寡聚化和炎症小体的激活至关重要。NLRP3炎症小体的激活导致caspase-1介导的介导的pro-IL-1b,pro-IL-18和gasdermin D切割成活性亚基。尽管当前研究已经对促进NLRP3就好的相互作用有了比较深入的了解,但是对于刺激NLRP3激活等分子机制目前研究还比较欠缺。

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       NLRP3与多种不同的炎症疾病相关,例如阿兹海默症和类风湿性关节炎等等,目前科学家们已经开发了包括单烯酚和冬凌草甲素在内的多种NLRP3共价抑制剂,可以与其中的反应性半胱氨酸发生亲电结合从而调控炎症信号的激活。衣康酸是一种具有亲电性的不饱和二羧酸化合物,由三羧酸循环中间体顺式乌头酸通过ACOD1脱羧作用生成。在炎性巨噬细胞中,衣康酸的水平大幅提高并通过修饰目标蛋白的半胱氨酸从而发挥免疫调节作用。在本篇文章中,作者发现了衣康酸以及衍生物4OI会一直NLRP3炎症小体的激活,但是不能抑制AIM2和NLRC4炎性小体,而在敲除Irg1导致衣康酸水平下降的细胞中,发现NLRP3的激活会升高。进一步用4-OI处理发现4-OI可以结合NLRP3的C548,抑制NLRP3和NEK7的结合,从而抑制炎症小体的激活。作者进一步将4-OI用于实际模型中,发现当将4-OI和痛风的诱发剂单钠尿酸盐共处理时可以降低IL-1b和IL-6的浓度以及中性粒细胞的数目,进一步也发现4-OI可以降低冷冻蛋白相关周期性综合征患者中分离的外周血单核细胞中依赖于NLRP3的IL-1b的释放。

      总之,本篇文章中作者提供了衣康酸酯修饰NLRP3并抑制炎症小体激活的证据,为后续NLRP3相关炎症疾病的治疗提供新的思路和线索。


本文作者:YF

原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413120304113?via%3Dihub

原文引用:DOI:10.1016/j.cmet.2020.07.016

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