推荐一篇发表在Mol. Cell上的文章，Dual regulation of SLC25A39 by AFG3L2 and iron controls mitochondrial glutathione homeostasis，文章的通讯作者是来自耶鲁大学医学院的Shen Hongying教授，Shen教授主要从事疾病相关的代谢酶和未知功能的转运蛋白方面的研究。
线粒体代谢物转运蛋白将线粒体和细胞其他部分之间的代谢区隔化，线粒体转运失调与许多病理状况有关。鉴于线粒体氧化还原代谢和氧化应激在生理中的关键作用，谷胱甘肽(GSH)的线粒体运输调节显得尤为重要。在最近的研究中，SLC25A39(A39)被发现是一种重要的线粒体GSH转运蛋白，但是有关SLC25A39的细胞内调节机制研究还存在很大空白。
本文中，作者就针对对线粒体A39的调节机制进行了研究。通过构建A39 loop1环上可以形成铁硫簇的四个半胱氨酸的突变体研究这几个半胱氨酸残基对A39调节线粒体GSH的作用。通过敲除内源A39并回补带有不同突变的A39突变体，研究者们发现A39的C334S突变体只能部分恢复其调节线粒体GSH作用，而当表达四个半胱氨酸均突变为丙氨酸的突变体时却可以将线粒体GSH恢复到敲除前的水平。该结果表明这四个半胱氨酸对A39蛋白的线粒体GSH调节具有重要作用，而且其存在一种独特的调节机制。
研究者们通过共免疫沉淀质谱和CRISPR敲除(KO)发现，当敲除AFG3L2后，谷胱甘肽生物合成抑制剂丁硫氨酸亚砜(BSO)对A39蛋白的含量上调作用会完全消失，而A39的转录水平并未发生变化。由于A39是一种短寿命蛋白，作者认为很可能会存在降解调节机制。因此作者认为线粒体m-AAA蛋白酶AFG3L2通过降解SLC25A39调节其含量。
之前的证据暗示BSO对A39的稳定效果与铁离子有一定的相关性，因此作者猜想细胞内铁含量很可能会通过影响loop1上的铁硫簇调节A39的稳定性，当铁含量降低后会显著性提高A39蛋白的稳定性。使用铁离子耗竭剂DFO处理细胞或者敲除线粒体铁转运蛋白后，BSO对A39的稳定作用明显减弱。通过IA-biotin探针标记细胞的线粒体并通过western blot对A39-flag进行成像发现，DFO处理确实会破坏其loop上的铁硫簇，使得其发生明显的条带迁移。这表明A39 loop1上的四个半胱氨酸通过感知细胞内铁含量，调节A39的稳定性。当线粒体GSH含量下降或铁含量上升时增强A39的稳定性促进其对GSH的转运。研究者们还发现SLC25A39 SLC25A39蛋白在发育和成熟神经元中具有强大的调控作用。综上，研究者们发现了SLC25A39蛋白的双重调节机制，通过蛋白质质量控制和代谢感应调节线粒体谷胱甘肽水平，以响应铁稳态，为探索代谢区化调节开辟了途径。并将神经元中的SLC25A39调控将线粒体蛋白质量控制、谷胱甘肽和铁稳态联系在一起，而这些在之前是神经退行性变中不相关的生化特征。原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276523010274?via%3Dihub文章引用：DOI：10.1016/j.molcel.2023.12.008
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