Angew. Chem. | ​氨基酸羧基立体选择性偶联策略

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分享一篇angew上的文章，本文通讯作者是来自奥尔胡斯大学化学系的Karl Anker Jørgensen教授。其课题组的研究方向为不对称催化与镜像化学。

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翻译后修饰能增加蛋白与肽段的功能多样性，在生物分子的活性条件中起到了重要的作用。从化学生物学视角来说，对生物分子的化学修饰能为生物系统的研究提供新的途径，也可以调节药物的药效学性质，为生物制药提供新的发展与理解。此前的生物偶联方法大部分没有立体选择性，并且大部分都基于巯基或胺基，羧基的方法发展较少。作者在本文中发展了首个不含金属的立体选择性氧化生物偶联策略，产生羧酸叔烷基酯，用于氨基酸和寡肽的后期官能化。

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作者此前使用碳酸银作为氧化剂与一级胺作为催化剂发展了羧酸对醛α位置的对映选择性的氧化加成反应。受到这个反应的启发，作者希望将N-Boc-L-丙氨酸与醛在相同条件下进行偶联，但反应产率和选择性都很低。但将碳酸银替换为有机氧化剂2,3-二氯5,6-二氰基苯并醌（DDQ）后产率与选择性都有提升。提升醛的化学计量比至氨基酸的1.5倍后产率提升至85%。为了提升生物分子的溶解性，作者也尝试了一些极性溶剂，最终选择CH2Cl2和CH3NO2作为溶剂。作者进一步尝试了所有20种N-Boc保护的氨基酸的反应。环状的脯氨酸产率中等，立体选择性较差。甲硫氨酸在细胞中通过其可逆的氧化还原过程具有抗氧化的作用，但在此反应条件下其还原性质得到了容忍，取得了较好的产率与立体选择性。芳香族氨基酸的产率与立体选择性都较好。酸性氨基酸的侧链羧基与α羧基均可发生偶联。之后作者将这个方法应用到了二肽与三肽上，发现C端苯丙氨酸与甘氨酸可以增大反应的立体选择性。对于八个氨基酸的寡肽而言此反应也有较好的偶联效果。

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在生化测试的应用中，在醛上可连接click反应的生物正交偶联基团如叠氮和炔基。作者成功将含有叠氮或炔基的醛偶联到氨基酸上，并成功进行了后续的click反应。作者也发现此反应的立体选择性完全由催化剂而非氨基酸的立体中心控制，并且反应中氨基酸的立体中心不会受到影响。



本文作者：JGG

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202008513

文章引用：10.1002/anie.202008513

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