期刊名：JACS
DOI：10.1021/jacs.3c14450
联芳基阻转异构体不仅广泛存在于天然化合物中，而且广泛存在于合成功能分子和新材料中。此外，联芳基阻转异构体的独特构象使其在现代药物发展中普遍存在。构型不稳定的桥连联芳基的动态动力学不对称开环转化已经成为获得联芳基阻转异构体的非常有用的方法。现有技术的策略采用五元和六元桥环。但可用的转换仍然有限。此外，现有的桥连联芳基试剂通常与亲核试剂反应，并且仍然缺乏表现出互补反应性的通用桥连联芳基试剂。Hall等人研究了半硼邻菲咯烷的性质，发现二苯并氧杂硼杂环戊烯衍生物可以与瞬时硼酸发生快速水解开环-闭环平衡，在此作者介绍了多取代二苯并氧杂硼杂环戊烯衍生物，称为联芳基半硼酸酯，作为一种新型的桥联联芳基试剂，用于联芳基阻转异构体合成。在机理上，催化不对称Suzuki-Miyaura反应通常通过选择性还原消除产生轴向手性。在这项研究中，作者报告了联芳基半硼酸酯与有机卤化物的催化不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联，其中动态动力学选择性金属转移被确定为对映体决定步骤。
作者设计了联芳基半硼酸酯1a，它可以很容易地通过OH-导向的亲电硼基化反应合成，作为模型底物，首先发现1a在空气中是稳定的，并且它在碱性或酸性条件下都表现出高稳定性。第二，核独立化学位移（NICS），等化学屏蔽面（ICSS），包括规范的磁感应电流（GIMIC），感应电流密度的各向异性（AICD）和其他分析（ICSS和AICD）都表明C环缺乏芳香性，表明其在有机硼化学中具有潜在的高反应性。对1a的动力学性质的密度泛函理论（DFT）计算显示，旋转势垒仅为4.34 kcal/mol，表明（R）-1a和（S）-1a在环境温度下快速相互转化，这为所需的动态动力学不对称转化奠定了基础。
首先作者进行了条件筛选，确定最优条件为以二氧六环和水作为溶剂，Pd 2（dba）3作为催化剂，Et 3N作为碱，（R）-AntPhos作为配体。Pd/配体比可以降低至1：1.2而不降低反应的产率和对映选择性，表明可能的Pd/（R）AntPhos 1：1络合物作为催化活性物质。最后，优化了反应时间，反应可在3 h内完成。
接下来作者进行了底物拓展。芳基溴在标准条件下可耐受，为进一步转化提供了良好的基础。烯基和炔基溴化物也在稍微改变的条件下进行偶联反应，以高产率产生具有良好对映选择性的烯基化和炔基化轴向联芳基。
为了证明该方法的实用性，作者进行了1mmol规模的反应，并且偶联仍然进行得很好（95%产率，99%ee）。有趣的是，较高的配体负载有助于保持99%ee，而标准配体负载导致对映选择性略微降低（97%ee）。通过将其转化为其他有用的化合物，证明了产物的合成通用性。此外，考虑到芳基碘和芳基溴在当前体系中的条件依赖性反应性，溴化芳基碘与不同联芳基半硼酸酯的程序化偶联是可行的，以高产率提供具有良好立体控制的带有两个手性轴的聚芳基产物8。
在当前体系中，可能涉及两种类型的芳基硼，因为联芳基半硼酸酯可能会以瞬态形式可逆水解为开放硼酸形式。因此，考虑了两种芳基硼对反应的影响。首先，通过NMR分析检测到的开放硼酸形式应该仅可能以非常低的浓度存在，而环状半硼酸酯是主要存在形式。第二，计算出的开环形式的转动势垒高达22.26 kcal/mol（t25 1/2 <$0.65 h），但环状形式的转动势垒较低（4.34 kcal/mol，t25 1/2 <$4.7 × 10−14 h）。这些性能表明，支持所观察到的反应动力学，半硼酸酯作为可能的活性芳基硼试剂。此外，DFT计算表明，半硼酸酯的金属转移反应比硼酸快得多，并且金属转移步骤是对映体决定的。环状半硼酸酯的选择性金属转移的竞争过渡态的相对能量。最有利的金属转移过渡态是TS-2，其自由能为6.28 kcal/mol，更有利（对应于>99%ee），这与观察到的对映选择性（99%ee）非常一致。作者基于其实验结果和文献报告，提出了模型反应的合理催化循环。对每个步骤进行DFT计算，并显示了每个结构的吉布斯能的变化。反应开始于碘苯与手性Pd（0）催化剂的氧化加成，生成Pd（II）中间体Int-2。氢氧化钯物种Int-3在碱存在下在水溶液中产生。联芳基半硼酸酯与Int-3通过最有利的过渡态TS-2的动态动力学选择性金属转移产生Int-6，其在水解时产生轴向手性Pd（II）中间体Int-7。手性产物3aa通过TS-3从Int-7还原消除而产生，保持轴向手性。研究了Int-7通过可能的六元钯配体的差向异构化，但该路径的能垒（27.55 kcal/mol）远高于竞争性还原消除路径的能（13.36kcal/mol）。这一结果也支持了在金属转移步骤确定的对映选择性。
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