正糖霉素是一类高度修饰的低聚糖天然产物，具有广谱和强效抗菌活性。其中包括晚霉素（everninomicins）和卑霉素（avilamycins），它们通过结合细菌核糖体上的一个独特位点来抑制蛋白质翻译。值得注意的是，在与核糖体结合结构分析中发现，核糖体的50S亚基和二氯异晚霉酸（dichloroisoeverninic acid，DCIE）结构单元之间具有相互作用网络，DCIE是正糖霉素中保守的芳香族A₁环，但这些相互作用与其抗菌活性的关系尚不确定。

图片来源：ACS Chem. Biol.

有鉴于此，Vanderbilt University的Brian O. Bachmann课题组对everninomicin中可能与DCIE生物合成相关的三个基因的遗传功能进行了分析，结果揭示了其天然生物合成途径，并提供了此前从未报道的生物合成中间体。

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随后，通过体外生化实验证明了完整的DCIE生物合成途径，并提供了获得新的everninomicin类似物的途径。DCIE生物合成途径中除了orsellinate合酶EvdD3和黄素依赖性卤化酶EvdD2外，该研究还鉴定了一种关键的酰基转移酶EvdD1，负责将orsellinate从EvdD3的酰基载体蛋白结构域转移到七糖正糖霉素生物合成中间体。

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进一步研究表明，EvdD1能够通过它们的N-酰基半胱胺硫酯将非天然芳基转移到everninomicin支架上，并将其用作生物催化剂合成非天然芳基类似物。

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不同芳基官能团取代对核糖体抑制和抗菌活性的影响表明了DCIE部分在正糖霉素药理学中的重要性，特别是揭示了核糖体结合和抗生素活性之间的解耦合。这类分子中A₁环功能的控制为探索和解决DCIE环在这类强效和独特的抗生素中的药理学作用提供了潜在的途径。

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原文标题：Characterization of Dichloroisoeverninic Acid Biosynthesis and Chemoenzymatic Synthesis of New Orthosomycins

原文作者：Audrey E. Yñigez-Gutierrez, Jennifer E. Wurm, Jordan T. Froese, Nicholas E. Rosenthal, and Brian O. Bachmann*

原文链接：https://doi.org/10.1021/acschembio.3c00693