给大家介绍一篇发表在Nature Communications上的文章A co-assembly platform engaging macrophage scavenger receptor A for lysosome-targeting protein degradation，文章的通讯作者是北京大学药学院董甦伟研究员，他们侧重于蛋白质化学合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白药物的研究与发现。靶向蛋白降解(Targeted protein degradation, TPD)是一种通过直接降解感兴趣蛋白和消除其功能来调节蛋白质稳态的重要策略，发展合适的降解分子对于实现有效的靶标蛋白降解至关重要。现有的靶向蛋白降解方法有蛋白水解靶向嵌合体 （PROTACs）、自噬靶向嵌合体 （AUTACs）以及溶酶体靶向嵌合体 （LYTACs），但需要构建能同时结合靶蛋白和受体/泛素连接酶的双特异性嵌合体的降解分子。然而大多数情况下，这些通过共价偶联策略形成的嵌合分子需要经过对连接位点和连接子进行繁杂的优化才能实现。另外，针对溶酶体靶向的蛋白降解，其受体如非阳离子依赖的甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）和去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）需要设计能够多价结合的配体才能激活。因此，开发合成简便、灵活通用且能够模块化构筑新型靶向蛋白降解诱导剂的平台，将有利于靶向蛋白降解策略的发展和应用。因此在这项工作中，作者开发了一种基于模块化超分子共组装的溶酶体靶向非共价降解剂构建策略，即LYTACA（LYsosome-TArgeting Co-Assemblies）。该系统由两种基于自组装多肽的配体组成，能够同时结合细胞膜上具有内吞能力的受体（例如A类清道夫受体SR-A）和降解靶标蛋白，并诱导SR-A介导的细胞内吞途径将目标蛋白转运到溶酶体中降解。该策略实现了在多种表达SR-A受体的细胞系中诱导细胞外蛋白IL-17A和膜蛋白PD-L1的溶酶体降解。作者还评估了采用LYTACA方法对治疗银屑病模型小鼠的疗效，发现IL-17A水平的降低可以减轻小鼠模型中咪喹莫特（IMQ）引起的银屑病样表现和皮肤炎症。除SR-A 受体外，他们还进一步证明，含有单 GalNAc 结合剂的 LYTACA 可以靶向去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），从而在 HepG2 细胞中成功降解 PD-L1。这些实验结果表明LYTACA策略对降解的靶向蛋白类型和可应用的内吞受体等方面，具备多功能性和潜力。总之，作者开发的用于构建蛋白质降解剂的组装策略，提供了一个模块化平台来开发能够诱导细胞外和膜蛋白靶向降解的有效结构实体。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46130-0文章引用：10.1038/s41467-024-46130-0
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