微生物是杰出的化学家，能够组装复杂的分子结构，穿透细胞并以精细的选择性结合生物分子靶标。因此，微生物天然产物在医学和农业中有着广泛的应用。进化的“盲人钟表匠”如何创造骨骼的多样性是自然产品研究中的一个关键问题。对结构相关代谢物的生物合成途径进行比较分析是解决这一问题的一种有见地的方法。

最近，University of Warwick的Gregory L. Challis课题组报道了gladiolin的比较生物合成研究，gladiolin是一种来自Burkholderia gladioli的聚酮类抗生素，对耐多药结核分枝杆菌有很好的活性，而etnangien是一种由Sorangium cellulosum产生的结构相关抗生素。尽管这些代谢物具有非常相似的大环内酯核心，但它们的C21侧链在长度和饱和程度上都有显著差异。令人惊讶的是，组装这些抗生素的反式酰基转移酶聚酮合酶（PKSs）几乎完全相同，这引发了关于这类重要生物合成装配线结构多样化的潜在机制的有趣问题。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该研究使用简化的底物类似物，结合基因缺失和互补实验，在体外重建关键的生物合成转化，阐明了gladiolin和etnangien的C21侧链中所有结构差异的起源。更饱和的gladiolin侧链来源于模块1中的顺式作用的烯酰基还原酶（ER）结构域和PKS的独立ER向模块5的反式募集。值得注意的是，在没有独立ER的情况下，gladiolin的PKS的模块5本质上是迭代的，这解释了etnangien中较长的侧链。这些发现对创造新型聚酮骨架的生物合成工程方法具有重要意义。

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原文标题：Antibiotic Skeletal Diversification via Differential Enoylreductase Recruitment and Module Iteration in trans-Acyltransferase Polyketide Synthases

原文作者：Xinyun Jian,# Fang Pang,# Christian Hobson, Matthew Jenner, Lona M. Alkhalaf, and Gregory L. Challis*

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c13667