分享一篇近期发表在Org. Lett.上的研究进展，题为：Decarboxylative Enamide Synthesis from Carboxylic Acid and Alkenyl Isocyanate。该工作的通讯作者是来自中山大学的刘文博教授。

    烯酰胺，即N原子连有烯基的酰胺，是天然产物中存在的重要结构，也是有机合成中的常见中间体。传统方法合成烯酰胺通常需要过渡金属催化的酰胺NH和烯基卤化物的偶联反应，或是酰胺对炔烃的加成反应，以及Lewis酸催化的酰胺和醛的缩合反应，等等（图1，A）。这些方法往往需要剧烈的反应条件、特殊的则需要多步合成的底物、受限的底物范围和昂贵的催化剂。羧酸和胺的缩合反应是酰胺最简单直接的生成方法，然而，对烯酰胺而言，烯胺过于不稳定的性质限制了此方法的开发（图1，B）。金属有机试剂对烯基异氰酸酯的加成反应是另一种制备烯酰胺的策略（图1，C）。然而，金属有机试剂的结构多样性低，难于操作（通常对水氧敏感），且官能团容忍性较差。因此，作者认为，急需开发一种原料易得、底物范围广且操作简便的无金属烯酰胺合成策略。此前研究表明，羧酸和异氰酸酯在DMAP催化下可以偶联生成酰胺。受此启发，作者设想羧酸和烯基异氰酸酯的反应将会是潜在的烯酰胺高效构建策略（图1，D）。

图1. 研究背景和本工作内容概括

    烯基异氰酸酯可以从α,β-不饱和酰基叠氮的Curtius重排方便地制备。以此为基础，作者展开了初始反应条件筛选（图2）。向重排的反应液中加入DMAP和羧酸，反应2 h后，便可以70%产率分离得到烯酰胺产物。将DMAP催化剂更换为其他物质，如吡啶、三乙胺和咪唑等，均无法给出目标产物，因此DMAP是该反应成功的关键。溶剂方面，低极性的甲苯和二氯乙烷均给出70%左右的产率，而高极性的DMF和DMSO无产物生成。

图2. 反应条件筛选

    使用优化后的反应条件，作者开展了底物范围的探索（图3）。底物数量众多，推送篇幅有限，请感兴趣者阅读原文献。

图3. 羧酸和烯基异氰酸酯的底物范围

    反应生成的烯酰胺4p可以发生一系列化学转化，得到多种有价值的分子结构（图4）。

图4. 烯酰胺产物的合成应用

    为了深入理解上述反应过程，作者开展了如下的机理实验（图5）。首先，他们使用GC检测反应过程，确认了CO₂的释放（图5，A）。随后，他们研究了反应速率和取代苯甲酸的取代基电子效应的关系，发现越缺电子的羧酸反应速率越快（图5，B）。这说明，在反应决速步过渡态中出现了负电荷的积累，吸电子取代基有助于稳定负电荷，加快反应进行。作者也开展了同位素标记实验，使用¹⁸O标记的苯甲酸作为反应底物，最终产物和CO₂均含有一个¹⁸O原子（图5，C）。基于上述实验结果，作者提出了一种可能机理（图5，D）。DMAP首先和异氰酸酯反应，产生中间体12，后者将羧酸去质子得到13和对应的羧酸负离子，二者随后反应得到N-羧基酸酐14。作者认为14可以通过一个高张力的四元环TS（15）给出最后的反应产物，同时这也是整个反应的决速步。

图5. 机理实验和可能机理

    综上，作者基于DMAP催化的异氰酸酯和羧酸的偶联反应，实现了烯酰胺的简便合成。

作者：WS  审校：XRZ

DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01682

Link: https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01682