分享一篇近期发表在ACS Macro Letters上的研究进展，题为Supramolecular Self-Assembly of Engineered Polyproline Helices。这篇文章的通讯作者是英国肯特大学的Aniello Palma。

    超分子材料是一类由小分子非共价相互作用结合形成的新型材料，在化学催化、生命科学、制药工程、以及能源科学等领域得到了广泛应用。超分子材料的独特之处在于非共价相互作用能够调控材料的结构形态和功能，赋予材料刺激响应性或自愈特性等优异性能。

    近年来，多肽、脂质和DNA等生物分子被广泛作为新型2D和3D生物材料的构建模块。其中，多肽结构极为丰富，且具有生物相容性好和制备简便等优点。然而，多肽序列中氨基酸的种类与位置会产生复杂的分子间与分子内相互作用，可能影响自组装结构的正常形成。

    在以往工作中，作者通过多肽固相合成方法合成了N端9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)修饰且C端酰胺化的四聚脯氨酸(P₄, 图1)，并且发现这种短肽能够形成刚性PPⅡ螺旋结构进而在氢键驱动下形成超分子框架。本文中，作者合成了P₄的羟基化衍生物，并且表征了这些功能化四肽的自组装能力。

图1. 四聚脯氨酸结构式

图2. 晶体中四聚脯氨酸分子排列示意图

    从晶体结构示意图可以看出，P₄中Pro1(N末端)和Pro4(C末端)沿b轴方向与相邻肽的羰基接触较为紧密(图2a)，因此作者认为在吡咯烷环的4号位引入羟基有利于形成分子间氢键，并且不会显著影响分子排列形式。如图3所示，作者推断四聚脯氨酸可以通过酰胺间的氢键相互作用、Fmoc基团间的π-π相互作用以及同一平面上额外引入的氢键相互作用形成结构相似的2D片层结构。基于这些思考，作者用4-羟脯氨酸(Hyp)替代脯氨酸合成了一系列P₄衍生物。

图3. 四聚脯氨酸分子潜在H供体位点以及堆叠方式示意图

    作者首先将Pro取代为Hyp，合成了HP₃和P₃H。晶体结构示意图表明HP₃中羟基在b轴方向上驱动形成了1D氢键带(图2b)，并且在形成原有片层结构的基础上，这些2D片层还会在轻微位移后堆叠形成3D框架结构，导致晶胞内不存在溶剂分子通道(图4a)。然而，作者发现P₃H晶体则具有多孔结构(图4d)，说明改变单体分子结构可以调控整体结构性质。

    随后，作者推测N端和C端可以同时羟基化且互不影响，于是合成了HP₂H以及羟基指向相反的Cis-HP₂H。结果表明，HP₂H与HP₃的晶体同构(图5)，只在晶胞参数上有很小的差异(图4b)；而Cis-HP₂H则更倾向于形成分子内氢键，限制了分子间相互作用的形成，晶体结构中充满了溶剂通道(图4e)。

    不难看出，氢键在功能化四聚脯氨酸形成自组装结构的过程中发挥重要作用，因此作者认为即使没有Fmoc基团间的π-π相互作用，羟脯氨酸残基之间也能通过氢键形成2D组装结构。于是，作者用乙酰基替代Fmoc合成了Ac-HP₂H。结果表明，Ac-HP₂H分子虽然无法沿两个轴延伸(图4c)，但是保留了PPⅡ螺旋结构和分子间氢键(图2f)，进而形成带有溶剂通道的框架结构，证明改变末端修饰基团可以调控这些短肽的自组装行为。

图4. 功能化四聚脯氨酸晶体结构示意图

图5. 功能化四聚脯氨酸的多孔性、晶系和空间群

    总的来说，作者合成了一系列四聚脯氨酸的羟基化衍生物，并且证明它们在氢键驱动下可以形成不同的超分子框架结构。通过改变羟基修饰位点以及端基修饰基团，作者能够调控这种框架的结构，为后续合理设计具有可控结构特征和功能的聚脯氨酸超分子结构奠定了基础。

作者：QJC  审校：JXD

DOI: 10.1021/acsmacrolett.3c00304

Link: https://doi.org/10.1021/acsmacrolett.3c00304