近日，美国默克公司的Suhong Kim等人报告了利用一种简单易得的多功能试剂设计和开发的酚与伯胺的无过渡金属交叉偶联反应。该反应通过诱导亲核剂和亲电子剂的接近和电子活化来实现净脱水 C-N 偶联反应。值得注意的是，该反应不需要使用过渡金属来形成 C-N 键，也不需要预激活苯酚亲电子体，更不需要排除空气或水分。反应条件温和，可容忍多种官能团，因此可用于复杂底物的后期官能化，适用范围广泛。

       过渡金属催化的交叉偶联反应已成为许多化学学科合成分子的重要工具。其中，形成碳氮键的反应尤为重要（图 1），因为由此产生的产物类型在生物活性化合物（如药物和农用化学品）以及有机材料中无处不在。对药物化学实验室所用反应的调查显示，C-N 偶联反应占非酰胺类 C-N 键形成反应的近四分之一，占所有反应的 6%。此外，C-N 偶联反应的产物苯胺在药物化学专利的所有结构中约占 40%，在 2022 年美国食品药物管理局批准的 17 种小分子疗法中占 11 种。

图片来源：JACS

        C-N偶联反应的重要性还体现在自 20 世纪 90 年代初的首次里程碑式发现以来的广泛研究，以及新催化剂和反应条件的不断开发和完善，从而进一步拓宽了偶联伙伴的通用性和范围。虽然此类反应已跃升为有机化学中最有用的反应，但其主要缺点是必须使用过渡金属催化剂（最常见的是稀有贵金属钯），而且每一类底物都需要单独的配体、溶剂、碱和温度。此外，此类反应通常对空气和湿气敏感，配体可能比金属还要昂贵。为了解决这些局限性，Suhong Kim等人着手设计一种新的 C-N 交叉偶联方法，这种方法不需要过渡金属，对空气、湿气和常见官能团具有耐受性，适用于范围广泛，使用廉价而简单的试剂，并提供与其他方法的正交性和互补性。

       为了开发一种非过渡金属的 C-N 偶联方法，作者设想使用一种多功能试剂将两个偶联物靠近，以电子方式激活每个偶联物以促进 C-N 键的形成，最终在温和的条件下揭示偶联产物。基于这一策略和上述考虑，作者开发了以二氯吡嗪试剂与苯酚和伯胺为偶联剂的反应。可能的反应机理和设计原则如图 2 所示。

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标题：Transition-Metal-Free C–N Cross-Coupling Enabled by a Multifunctional Reagent

作者：Patrick S. Fier* and Suhong Kim*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c00871