单酰基甘油脂肪酶 (MAGL)是内源性大麻素受体系统中一种重要的丝氨酸水解酶，负责水解85% 的内源性大麻素 2-花生四烯酸甘油 (2-AG)。抑制脑内MAGL的活性对神经退行性疾病和炎症性疾病具备治疗作用。近十年来，靶向MAGL的小分子抑制剂成为各大药物企业研发的热门管线，多项临床研究正在进行之中。正电子发射计算机断层扫描（PET） 是一种无创、可用于定量研究的显像方法。通过放射性示踪剂，PET可在活体内确定不同剂量的候选药物对靶点的占据率，从而为临床和临床前的药物开发提供有力支持。在此前的工作中，来自苏黎世联邦理工学院的穆(Mu)课题组成功利用自主研发的氟-18标记的放射性分子探针揭示了靶向MAGL的小分子抑制剂在鼠脑内的半抑制浓度。为了丰富临床实验设计的多样性，穆课题组在本文中提出发展一种碳-11标记的可逆性MAGL示踪剂。碳-11的半衰期仅为20.4 min，使得受试者可以在基线和药物干预后的几个时间点进行扫描，能在相对较短的时间内和较小的群组中研究药物血浆浓度和靶点占据率之间的相关性。

在碱性条件下，(R)-[¹¹C]YH132由[11C]碘甲烷与酚类前体一步反应得到（结构如图A所示），总体合成时间约为 40 分钟，最终产品的放射化学纯度大于 99%。将1 nM的(R)-[¹¹C]YH132与小鼠或大鼠脑切片共孵育，发现放射性的分布与啮齿类动物的 MAGL 表达模式一致 (图B)。通过动态 PET/CT 成像对(R)-[¹¹C]YH13的体内性质进行了进一步评估。研究结果表明，在正常小鼠脑中，放射性示踪剂在注射后5 分钟内达到最大积累，标准化摄取值（SUV）为 1.33 ± 0.18（mean ± SD，n = 4）。在 PET 成像的后期，(R)-[¹¹C]YH132从脑中明显的清除（SUV_5min/SUV_60min = 1.33/0.65），表明分子探针在体内结合的可逆性。与正常小鼠相比，(R)-[¹¹C]YH132在基因敲除小鼠脑中的累积明显减少，代谢显著加快，这表明放射性示踪剂与 MAGL 的结合具有高度特异性。

MAGLi 432 是一种调节神经血管中 MAGL 活性的强效可逆抑制剂。用 0.008 mg/kg 或 0.045 mg/kg MAGLi 432 提前对正常小鼠进行药物干预，使得(R)-[¹¹C]YH132在全脑的摄取以剂量依赖的方式降低。根据不同脑区的活度-时间曲线计算的曲线下面积（AUC），如图 3C 所示。在高 MAGL 表达区域（即皮层、纹状体和海马）观察到明显的剂量依赖性。这些结果表明，(R)-[¹¹C]YH132能够研究药物与靶点的相互作用，并通过靶点占据实验确定最佳药物剂量。

此外，作者还在文中探索了(R)-[¹¹C]YH132在神经退行性疾病中的潜在应用。在帕金森疾病的动物模型中，(R)-[¹¹C]YH132在症状出现前后存在先抑后扬的特异性放射性信号变化。这表明在小鼠模型中，MAGL与疾病进展之间可能存在关联。