介绍一篇发表在Nature上的文章，文章标题是“Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites”。文章的通讯作者是来自康奈尔大学化学与化学生物学系的Pamela V. Chang教授。Pamela V. Chang课题组目前致力于肠道微生物及其代谢物相关的研究。

肠出血性大肠杆菌通过在肠道上皮上形成附着，从而感染宿主，例如啮齿枸橼酸杆菌（C. rodentium，Cr），随后向宿主分泌包括志贺毒素在内的毒力因子。作者根据前人的文献发现，从膳食中补充色氨酸(Trp)衍生的小分子代谢物能够促使机体产生调节免疫反应和改善肠道屏障的功能。作者使用或不使用广谱抗生素cocktail预处理野生型C57Bl/6小鼠，以消耗肠道微生物群，然后使用trp补充饮食7天，随后给小鼠口服Cr。与喂食常规饲料的小鼠相比，Trp喂养的小鼠表现出较低的结肠齿状体负荷和较低的结肠炎症。抗生素对照组治疗Trp的影响，这表明在膳食补充Trp期间，小鼠肠道微生物群提供了不被Cr感染的保护。

为了确定Trp饮食影响的代谢物，作者在喂食trp期间对Cr感染前后进行了基于靶向质谱的代谢组学分析，发现最丰富的代谢物是吲哚、吲哚-3-乙醇(IEt)、吲哚-3-丙酮酸(IPyA)和吲哚-3-醛(I3A)。虽然吲哚有可以降低Cr的毒力报道，但IEt、IPyA和I3A对这些病原体的作用和机制尚不清楚。为了确定这些色氨酸代谢物在cr感染中的作用，作者对C57Bl/6小鼠进行了预处理，然后在感染前和感染期间给予IEt, IPyA或I3A两天。使用单个代谢物治疗也降低了结肠齿状螺旋体负担并减少了结肠炎症，说明色氨酸代谢物有效缓解了Cr的感染。

为了确定这些代谢物的潜在宿主受体，作者使用预测小分子蛋白质靶点的计算工具，以IEt, IPyA和I3A作为配体，发现其都能结合多巴胺受体DRD2、DRD3和DRD4。作者使用泛抑制剂haloperidol抑制DRD2、DRD3和DRD4，降低了代谢物通过肌动蛋白基架减少细菌附着的作用。此外，作者敲除了Caco-2细胞中的DRD2、DRD3和DRD4，发现这种作用仅依赖于DRD2。因而作者发现IEt, IPyA和I3A等色氨酸代谢物是DRD2配体。

随后作者探索了色氨酸代谢物依赖DRD2调控Cr感染的机制。作者发现色氨酸代谢物通过激活肠上皮细胞（IEC）表达的DRD2，减少肠道病原体的黏附和定植；机制上，DRD2激活后，通过活化Gβγ-PLC-PKCθ信号通路，促进N-WASP（驱动肌动蛋白聚合的关键蛋白）的降解，从而减少病原体黏附IEC所需的肌动蛋白基座形成，从而减少病原菌的黏附。

总之，本文作者发现色氨酸代谢物激活DRD2，并能够最终导致病原菌定植抵抗的机制。