近年来，mRNA疫苗在抗击COVID-19疫情中展现出了惊人效果，这引发了人们对其在其他领域的应用前景的关注；特别是在癌症等非传染性疾病的治疗中，mRNA技术展现出了巨大的潜力。通过mRNA编码特定的抗原，mRNA疫苗能够激活免疫系统，用于癌症的预防与治疗。然而，当前mRNA疫苗的疗效受到抗原呈递细胞的摄取不足的限制，尤其是树突细胞，因此需要较高的注射剂量才能达到理想的治疗效果，而高剂量给药存在着不可忽视的副作用。为了克服这一障碍，清华大学化学系喻国灿团队开发了一种新型mRNA递送载体，能够将mRNA靶向递送至未成熟树突细胞，从而显著提高mRNA肿瘤疫苗的疗效并减少潜在的副作用。

未成熟树突状细胞表面具有高表达的甘露糖受体，其中甘露糖受体上的C型凝集素样结构域-4 (CTLD-4)可以与甘露糖之间能够有效的糖-蛋白质相互作用。该项研究表明甘露糖修饰的可离子化脂质分子(Man-lipid)可以作为脂质纳米颗粒 (LNPs) 的第五种成分，制备得到具有树突状细胞靶向功能的新型递送系统 (STLNPs-Man)。这种共组装的策略可以实现将甘露糖以“多价”结构暴露在LNPs表面，提高STLNPs-Man与树突状细胞之间的相互作用。相比较于葡糖及半乳糖修饰，体内和体外实验都证明了甘露糖修饰具有更优异的树突状细胞靶向能力。需要指出的是，甘露糖本身是一种天然碳水化合物，作为靶向基团对LNPs进行修饰可以保证新型mRNA递送系统的安全性，有利于后续的临床转化及应用。

在该项研究中，以STLNPs-Man作为载体制备得到的mRNA肿瘤疫苗 (STLNPs-Man@mRNAOVA)表现出了优异的抗肿瘤疗效。与商售LNPs为载体的mRNA疫苗相比，STLNPs-Man@mRNAOVA的注射剂量可以显著降低，便可达到相近的抗肿瘤效果，从而避免了mRNA疫苗高剂量注射带来的潜在副作用。更有趣的是，STLNPs-Man通过阻断CD206/CD45轴可以下调T细胞表面的CTLA-4，提高T细胞的抗肿瘤活性。通过与免疫检查点阻断疗法联合，进一步增强STLNPs-Man@mRNAOVA的抗肿瘤疗效，并在动物实验中实现了对部分小鼠的肿瘤根除。

不同于传统的四组分LNPs递送系统，新型功能化载体的引入可以有效提升mRNA的疗效，进一步丰富mRNA技术的应用出口。STLNPs-Man不仅可以通过对树突状细胞的主动靶向提高mRNA疫苗的抗原呈递效率，而且本身具备一定的免疫调节能力，因此STLNPs-Man有望作为新一代的递送系统用于mRNA疫苗及药物的开发。