分享一篇发表在Nature Cell Biology上的文章“A palmitoylation–depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis”，本文的通讯作者是来自上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超，研究方向是细胞死亡通路的发现及其中关键蛋白的病理功能。在本文中，作者提出了一种由S棕榈酰化-去棕榈酰化接力所介导的细胞焦亡机制。细胞焦亡是一种由gasdermin介导的细胞裂解性程序性死亡方式。在经典的焦亡途径中，细胞在受到刺激后，Gasdermin D（GSDMD）被caspase切割暴露出GSDMD-NT，并转移到细胞膜并寡聚，形成一个孔状结构使得细胞内容物释出，并释放大量的炎症因子，引发炎症反应。然而这一过程的空间和时间调控仍不清楚。在本文中，作者发现GSDMD的C192 在焦亡期间可以发生可逆的 S-棕榈酰化修饰，并且通过酶的棕榈酰化-去棕榈酰化过程调节GSDMD的激活并促进焦亡的过程。首先，作者通过外加棕榈酸的炔基探针Alk-14以及荧光胶实验证明了GSDMD能够发生棕榈酰化，并且在加入棕榈酰化酶DHHC PAT的抑制剂2-BP或者采用羟胺处理时都会导致修饰信号的消失，表明GSDMD能够发生S-棕榈酰化修饰。为鉴定在细胞焦亡的过程中能够发生S-棕榈酰化修饰，作者采用了酰基-生物素转换策略（ABE）。首先采用N-乙基马来酰亚胺（NEM）block游离的Cys，而后加入羟胺去除棕榈酰化并置换上biotin，并采用WB检测。作者发现在LPS的刺激下，GSDMD确实能够被内源的棕榈酸修饰，并且修饰的位点在C192。随后，作者探究了C192的S-棕榈酰化修饰在焦亡过程中的作用。他们发现在GSDMD敲除的条件下，回补能够观察到其与caspase-1的相互作用，而C192A则不能。此外，他们也观察到敲除棕榈酰化酶DHHC7后会降低焦亡细胞的比例。通过此现象，作者认为棕榈酰化比例的提高可能能够促进焦亡的过程，于是敲除了去棕榈酰化酶APT-2，但发现反而抑制了焦亡过程。他们发现在敲低APT-2后会抑制GSDMD-NT在膜上的寡聚。最终作者提出了基于棕榈酰化-去棕榈酰化的焦亡模型：在LPS刺激下，酰化酶DHHC7首先发生自S-棕榈酰化修饰，而后转移到底物GSDMD上，促进其与caspase结合并被切割，而后在去棕榈酰化酶APT2的作用下去棕榈酰化，促进NT在膜上的寡聚，从而诱发焦亡。总的来说，本文提出了一种由S棕榈酰化-去棕榈酰化接力过程从时空上调节GSDMD在切割和寡聚最终介导的细胞焦亡的机制。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-024-01397-9文章引用：doi.org/10.1038/s41556-024-01397-9
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