介绍一篇发表在Nature Chemistry上的文章Radiotherapy activates picolinium prodrugs in tumours，文章的通讯作者是北京大学的刘志博教授，其研究方向是放射化学生物学。
超过50%的癌症病例需要放疗，即使用电离辐射杀死癌细胞，其具有组织穿透性高且散射小的特点，因此响应放疗的前药释放策略为降低化疗在癌症治疗中的全身毒性提供了理想的解决方案，但目前适用于放疗药物释放的化学方法依然有限。在本文中，作者提出了一种基于光诱导电子转移(Photoinduced electron transfer, PET)化学的策略用于放疗的去保护，并筛选出N-烷基-4-吡啶鎓(N-alkyl-4-picolinium, NAP)为理想的脱笼保护基团。
放疗的基本原理是通过电离水产生自由基（羟基自由基、水合电子等等）而对肿瘤细胞产生杀伤，这些活性自由基同时也会经由类似PET的过程激活一部分化学保护基团，NAP是一类经典的可以被PET去除的保护基团，因此作者进一步基于该化学进行保护基的筛选。作者以香豆素的释放作为检测指标评估各个保护基团的脱保护效率及活化能需求，确定了化合物7的保护基作为最佳的放射脱笼基团，为开发一种广泛适用的释放策略，作者进一步将其改造成NAP氨基甲酸酯(NAPC)系统，利用脱羧反应进一步促进该反应高效进行。
之后，作者将释放分子改为甲基罗丹明进行体内测试，其对生理环境具有较好稳定性，而在对活细胞进行辐射时MeRho释放出绿色荧光，并且荧光强度与辐射剂量成正比。作者进一步将NAPC基团应用在ADC药物中，将MMAE偶联到人源化的单克隆抗体sibrotuzumab上，这种ADC药物靶向成纤维细胞活化蛋白，在放疗过程中释放出剧毒的MMAE，在非细胞毒性浓度下激活该药物足以有效杀伤肿瘤。这一策略被进一步应用在小鼠实验中，并证明放疗结合ADC药物的策略明显优于单独的放疗方法。
总之，本文作者开发了一种响应放疗辐射的前药激活策略，该方法有望启发下一代ADC药物的研究，并为发展更高效的辐射前药激活方法提供了参考。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-024-01501-4原文引用：10.1038/s41557-024-01501-4
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