通讯单位：中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心，化学系。论文DOI：10.1021/acscatal.4c00504 （点击文末「阅读原文」直达链接）我们小组探究了芳基苄基铵盐在镍催化的还原偶联反应中碳-氮键断裂的位点选择性。多种芳基苄基铵盐参与了镍催化、锌介导的与芳基溴化物的苄基-芳基交叉亲电偶联反应，以极高的位点选择性生成二芳基甲烷类化合物。相同的反应条件成功地应用于溴代芳基苄基铵盐的分子内还原偶联反应。此外，芳基苄基铵盐与芳基羧酸在Boc2O的存在下，可以进行镍催化锰介导的苄基-酰基交叉亲电偶联反应。这些反应使用易得的原料和试剂，高位点选择性地断裂苄基位Csp3−N键而完全保留芳环Csp2−N键，并耐受多种官能团。过渡金属催化的交叉偶联反应是构建碳-碳键的一种非常高效方式。在传统氧化还原中性型交叉偶联反应中，往往需要预先制备有机金属试剂，在严格的无水无氧条件下进行操作，且对环境不友好。而通过外加还原剂的方式来实现两个稳定的亲电试剂之间还原偶联反应，具有良好的步骤经济性，和独特的化学选择性，兼容多种官能团，在温和的反应条件下进行，已经越来越受到有机合成化学家的关注。B. 有机季铵盐通过碳氮键断裂的方式参与的化学转化有机季铵盐通常由易得的有机胺类的季铵化反应而制得。相比于卤代烃类亲电试剂，有机季铵盐具有下列特点：1)通常是固体，室温下稳定存在；2）低毒且无刺激性气味；3）独特的反应活性。由于有机季铵盐的碳氮键具有很强的极性，在某些特定的情况下能够发生碳氮键的断裂，因此它是一种活化有机胺类的重要方法，是高毒且刺激性强的卤代烃类亲电试剂的潜在替代物。近年来，有机季铵盐在过渡金属的催化下断裂碳氮键的研究已经取得了一些进展。比如，有机季铵盐与传统有机金属试剂的偶联反应可以构建碳碳键，与B-, N-, O-, S-, P-类亲核试剂的反应可以构建碳杂原子键。在这里，我们关注的有机季铵盐与亲电试剂之间的还原交叉偶联反应(图1)。
图1.有机季铵盐的还原偶联反应有少许文献报导，苄基三甲基铵盐与芳基三甲基铵盐可以作为还原交叉偶联反应中的一类亲电试剂，包括镍催化、光催化和电催化的方式。与苄基季铵盐偶联的亲电试剂的范围也已经扩展到了CO2，芳基(烯基)酯类，醛、酮、腈类等等。而对于芳基季铵盐则仅报导了与烯基酯类化合物、高温下钯催化的与芳基溴代物之间还原交叉偶联反应(图1)。目前这些已发表的工作都普遍地使用苄基(或芳基)三甲基铵盐作为研究对象，通常以一个电中性的三甲胺分子作为离去基团。但是我们知道有机季铵盐氮上可以连接不同的碳氮键，但是关于这些不同性质的碳氮键在化学反应中如何进行选择性地断裂却鲜有报导，这个问题促使我们去探索在还原交叉偶联反应中有机季铵盐碳氮键断裂的选择性。
虽然苄基三甲基铵盐和芳基三甲基铵盐被报道可以在相同条件下进行还原交叉偶联反应，但苄位C(sp3)−N键毕竟与芳环C(sp2)−N键有差别，我们推测可以通过筛选反应条件来选择性地断裂C−N键。与苄基三甲基铵盐相比较，芳基苄基铵盐的苄位C(sp3)−N键应该更容易断裂，从而可以拓展苄基铵盐在还原交叉偶联反应中作为苄基亲电试剂的应用范围。
因此我们以芳基苄基铵盐1a为底物，以芳基溴代物2a为偶联伙伴，在Ni(acac)2, 双氮类配体，过量的锌粉为还原剂，氯化锂为添加物，在DMA中以60 ℃反应了12 h可以高效地得到单一的苄基偶联产物3a，在此过程中，我们没有观察到芳基偶联产物的发生，这说明了此反应高效地位点选择性。值得一提的是，当我们使用苄基三甲基铵盐代替1a进行反应时，我们没有观察到产物3a的生成，而是观察到了原料的大量剩余，这也说明了我们开发的苄基芳基铵盐其较高的反应活性(见原文条件筛选)。其他的芳基卤代物如氯代物，碘代物以及芳基的OTs酯类，其反应效果是不如芳基溴代物的。
图2. 模板反应接下来，我们按照标准反应条件对底物进行了扩展。我们可以看到，此反应的底物兼容性相当好，像醛基，酯基，砜基，氨基，卤素等等；除此之外，噻吩环和吲哚环这类杂环的底物也能够参与反应，其效果中等至良好。最重要的是，在底物扩展中，我们得到的都是单一的苄基偶联产物，没有观察到芳基偶联的产物，这再次说明了此反应的高效的位点选择性。
图3. 分子间反应的底物拓展我们之后还考虑到，相比于传统的三甲基铵盐以一个小分子的三甲胺为离去基团，我们开发的芳基苄基铵盐虽然活性较高，但是其离去基团二烷基芳胺分子相对分子质量较大，为了使我们的反应更符合绿色化学的标准，我们又开发了一种分子内的铵盐偶联反应，期望把离去基团重新利用起来，来提高反应的经济性。我们在铵盐中的二烷基芳胺的苯环上引入溴，那么当铵盐发生苄位的碳氮键断裂之后，离去的溴代二烷基芳胺就能够充当另一分子的偶联伙伴，参与到我们的反应中去，发生一个形式上的分子内的偶联反应。我们也对这类反应就行了底物拓展，发现其反应效果仍然十分良好。这种方式为有机铵盐分子内的反应提供了一种新路径。
图4. 分子内反应的底物拓展
接下来我们又进一步扩展了与季铵盐偶联的亲电试剂的范围。芳基羧酸衍生物在自然界中大量存在，它也是十分常见的亲电试剂。我们通过使用芳基羧酸作为偶联伙伴，然后在反应体系中加入过量的Boc2O来产生混合酸酐，与我们的有机季铵盐在镍催化下发生锰介导的还原交叉偶联反应来合成酮类化合物。这类反应也能兼容各种官能团，常见的芳基羧酸都能够参与到反应中去。另外，在这类反应中，我们也只观察到了苄基偶联的单一产物，不会产生芳基偶联的产物。
图5. 与芳基羧酸衍生物的偶联
最后就是我们的机理研究部分。我们首先进行了自由基抑制实验，在模板反应中加入2当量的TEMPO，我们观察到目标产物3a的产生完全被抑制，通过对产物的ESI-MS分析，我们发现了苄基自由基被捕获的产物8的存在。另一方面，我们在1b与2a的反应中加入Hantzsch ester也可以观察到苄基自由基被捕获的产物9。这些结果表明苄基自由基可能是由铵盐经过单电子还原产生的。为了进一步探究机理，我们还进行了两步交叉反应实验：1)铵盐4b与2a在标准条件下的反应得到分子间偶联的产物3q与分子内偶联的产物5b; 2)铵盐4g与4n在标准条件下的反应可以拿到全部的四种分子内偶联的产物。这些结果表明铵盐在发生碳氮键断裂之后，其苄基部分应该与铵盐的其余部分分离。
图6. 机理研究实验
因此我们根据以上的反应结果及先前报导的文献，我们提出了可能的反应路线。我们以分子内的反应为例：起先，铵盐4在Ni(0)的单电子还原的作用下产生苄基自由基10和溴代芳胺11，苄基自由基10可以被Ni(0)所捕获产生Ni(I)物种12，然后再与溴代芳胺11通过氧化加成产生Ni(III)物种13；另一方面，溴代芳胺11可直接与Ni(0)发生氧化加成产生Ni(II)物种14，其捕获苄基自由基10后，亦可产生Ni(III)物种13。13经过还原消除后，便获得分子内反应的产物5，最后在还原剂锌粉的作用下即可完成催化循环。
图7. 可能的反应路线
在这篇工作中，我们小组通过高位点选择性的碳氮键断裂，实现了芳基苄基铵盐前所未有的分子间和分子内的还原偶联反应，为有机铵盐中不同性质的碳氮键选择性地断裂提供了一种新思路。我们相信有机铵盐作为一种高效且简单活化有机胺的方式，在未来的合成方法学中将有更广阔的应用空间。接下来我们小组将继续探索有机铵盐氮上具有多个不同取代基时，如何进行选择性地碳氮键断裂反应，以及其他基于有机铵盐的新型反应。
田仕凯，中国科学技术大学教授。1993年在兰州大学获得学士学位， 1998年在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位。1999年2月至2002年3月在美国Brandeis大学做博士后研究，2002年4月至2005年8月在美国Vertex制药公司担任研究员，2005年9月至今在中国科学技术大学担任教授。从事有机合成化学研究，主要研究含氮有机物中氨基的活化方法，发展了一系列基于碳 氮键和氮-硫键断裂的选择性有机反应。
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