推荐一篇发表在ACS Chemical Biology上的文章，文章的题目是：Virtual Screening of a Chemically Diverse “Superscaffold” Library Enables Ligand Discovery for a Key GPCR Target。通讯作者南加州大学的Valery V. Fokin和Vsevolod Katritch，Valery V. Fokin副教授的研究方向是理解化学反应性及其在化学、生物学和材料科学中的应用，Vsevolod Katritch教授是一名计算生物学家和计算化学家，专注于3D分子建模和生物信息学工具的开发和应用，以探索膜蛋白的结构、功能和药理学，特别是GPCR超家族。
尽管最近科学技术取得了进步，但开发新药的成功率仍然只有4%，从研究到临床应用的过渡成本估计高达28亿美元，决定新药研发的成功与否，一个重要的限制是用于筛选的化合物文库的规模和多样性。最近平行合成技术的创新使得超大虚拟化学文库快速发展，通过将有机合成的新方法纳入基本的构建模块，可以使这些库进一步多样化。由于-SO2F官能团的高稳定性和选择性反应活性，有机硫（VI）氟化物化学的最新进展点燃了人们对这种新型可点击支架的兴趣，硫氟交换反应具有高选择性和精细的反应活性，非常适合功能分子的快速合成，作者使用了方案1所示的反应（Scheme 1），生成了包含约1.4亿种化合物的多样化虚拟文库，随后通过计算对接，利用该小分子库，针对大麻素II型受体（Cannabinoid type II receptor, CB2）进行筛选，CB2在调节中枢神经系统和免疫系统信号传导中发挥关键作用，被认为是疼痛，炎症调节和纤维化疾病，以及癌症潜在治疗的重要靶点。作者从计算筛选获得了前500个化合物中进行挑选，考虑的因素包括：(1) 由卤化物前提合成的叠氮化物优于醇前体；(2) 优先考虑伯胺而非仲胺；(3) 最终产品的立体性和稳定性可能引起的并发症。最终作者选择了14种化合物进行合成，对其中的11个化合物进行功能测试，其中化合物BRI-13912的亲和性最好。
总之，作者利用硫氟化物的反应探索了新的化学空间，创建了一个由数亿种化合物组成的组合文库，作者使用高分辨结构结合合理设计的拮抗剂AM10257筛选CB2拮抗剂的虚拟文库，最后合成预测最高的化合物进行体外CB2结合和功能拮抗测试，实验证实的命中率为55%，该研究表明氟化硫交换在多样化超大化学空间种的有效性，促进了重要生物靶点的新先导化合物的发现。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.3c00602原文引用：10.1021/acschembio.3c00602
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