位于细胞表面的膜蛋白在信号转导、物质运输、细胞间交互作用等多种生物过程中发挥重要作用，其功能障碍与许多疾病密切相关，是重要的药物靶点。由于膜蛋白的分子结构较为复杂且处于细胞膜这一特殊环境，使其精准调控面临巨大挑战。现有药物大多作用于靶蛋白的特定位点来阻断或调节其功能，然而，许多蛋白质并不能被这种方式有效调控。对此，靶向蛋白质降解技术利用内源性降解系统，可直接降低蛋白质的含量而消除其整体功能，目前已开发了LYTAC/KineTAC/AbTAC和GluTAC等针对膜蛋白的降解技术，分别借助细胞表面特定媒介（如溶酶体靶向受体/细胞因子受体/E3连接酶）或溶酶体靶向多肽，将靶标膜蛋白（POI）运输至溶酶体进行降解。

近期，浙江大学钱玲慧研究员团队报道了一类新型抗体-多肽偶联物（Ab-CMAs），利用分子伴侣介导的自噬（CMA）实现膜蛋白的靶向降解，该过程不依赖细胞表面其他受体或E3连接酶，为膜蛋白的选择性降解提供了新的方法。

CMA是一种独特的溶酶体蛋白水解途径，由胞质内分子伴侣Hsc70介导底物蛋白经溶酶体膜蛋白LAMP2A进入溶酶体而被选择性降解。Ab-CMA策略将靶向CMA的多肽（KFERQKILDQRFFE）共价偶联至商业化单克隆抗体（以靶向EGFR、PD-L1或HER2的单抗为例），在不同细胞系中实现了浓度、时间依赖型的靶标降解。机制研究实验表明，Ab-CMA诱导的膜蛋白降解依赖溶酶体，并且需要CMA通路的关键标志物——LAMP2A和Hsc70的参与，表明Ab-CMA通过分子伴侣介导的自噬诱导细胞表面膜蛋白“由外到内”的靶向降解。

在细胞层面验证Ab-CMA的降解功能后，作者以靶向EGFR的西妥昔单抗（Ctx）为例，评估了偶联多肽的Ctx-CMA在荷瘤小鼠模型中的肿瘤抑制能力，结果表明，该抗体偶联物的抑瘤效果显著优于未修饰的抗体，并且肿瘤组织中的EGFR蛋白水平也显著降低。

综上，Ab-CMA技术具有普适性和模块化等优点，发展了基于“分子伴侣介导的自噬”的膜蛋白靶向降解新模式，为膜蛋白的功能研究及相关疾病治疗提供了新思路。