分享一篇发表在ACS Nano上的文章，题为：Polyester Nanoparticles with Controlled Topography for Peroral Drug Delivery Using Insulin as a Model Protein。本文的通讯作者是来自美国阿拉巴马大学的M. N. V. Ravi Kumar。 受体介导的聚酯药物递送系统在改善现有药物的临床性能方面具有巨大的潜力。尽管这一领域目前已经取得了重大进展，但聚酯纳米颗粒表面形貌会如何影响药物的体外、离体和体内性能，体外和体内之间是否存在相关性，以及健康与病理状态是否有差异，仍未可知。本文作者通将藤黄酸（GA）作为转铁蛋白受体靶向配体，在具有不同连接体长度（两个和四个碳长度）的功能聚酯纳米颗粒上扩展研究，使用胰岛素（INS）作为模型蛋白进行口服递送。 为了优化纳米颗粒上的配体密度，作者合成了一种功能聚酯P2s。首先，作者利用双官能聚乙二醇（PEG）引发L-丙交酯开环，制备了B-A-B三嵌段，这些三嵌段通过二酐间隔基彼此连接，由此引入了侧链羧酸基团。然后通过2C或4C连接子将藤黄酸(GA)修饰在P2s侧链上。最后，通过水包油的乳化过程将胰岛素封装在纳米颗粒（P2N）中，包封率在64-68%。图2. P2s、P2s-2C-GA、P2s-4C-GA的合成及纳米颗粒的示意图。 为了模拟纳米粒子通过胃肠道的摄取情况，作者利用人胎儿小肠上皮细胞系（FHs74细胞）进行体外研究。激光共聚焦显微镜结果表明，与未功能化的P2N相比， 细胞会摄取更多GA修饰后的纳米颗粒。且4C连接子的效果更好，这可能是由于更长的连接子能够将GA间隔到距离纳米颗粒表面更远的地方，从而对转铁蛋白受体呈现出更高的亲和力。此外，健康大鼠的药代动力学结果表明，与未修饰的P2N相比，GA修饰的纳米颗粒在体内的生物利用度增加了3-3.5倍（曲线面积计算）。且C4连接子的组别（P2Ns-4C-GA）生物利用度最高。图3. 健康模型中P2Ns/P2Ns-GA体外/体内性能随接头长度变化。 接着，作者以市售的皮下注射长效胰岛素为对照，在链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病大鼠模型中进行验证。4小时血糖结果表明，载有INS的纳米颗粒均能降低血糖水平。第1天和第11天的累积血糖下降百分比（图4d-e）结果表明4C连接子的组别（降低约 17%）效果优于2C（减少 6%）连接子或未修饰组别，未优于市售长效组LA-INS（减少31%）。因此，本文的缓释纳米制剂可能更适合作为治疗二型糖尿病的初始口服替代品。图4. STZ诱导I型糖尿病大鼠模型口服纳米制剂效果。 综上所述，本文通过调节聚酯纳米颗粒表面的连接子长度，增强了纳米生物界面的相互作用，从而增加了穿过肠道屏障的转胞吞作用，提高了生物利用度。然而，通过聚酯纳米粒子释放胰岛素，每天一次的剂量不足以控制一型糖尿病的血糖水平，更适合作为治疗二型糖尿病的初始口服替代品。DOI: 10.1021/acsnano.4c01027Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c01027
目前评论：