分享一篇发表在Science上的文章Expansive discovery of chemically diverse structured macrocyclic oligoamides，通讯作者是来自华盛顿大学的David Baker教授，他是蛋白质设计领域的领军科学家。

由各种类氨基酸化合物组成的大环（Macrocycles）具有多样的生物学活性，但对这一领域的探索很大程度上仅限于天然产物及其衍生物，高通量的展示技术对大环化学空间的探索大多也局限于α-氨基酸构成的大环。尽管计算方法能够快速全面地探索大环空间，但同样受到化学多样性的限制，如AlphaFold和RoseTTAFold也仅能设计20种天然α-氨基酸构成的大环。倘若尝试枚举由多个骨架构建块组成的大环，依赖于骨架扭转角随机采样识别闭合构象的计算量将过于巨大。因此，本文作者试图开发一种易于计算处理的方法，用于对较小尺寸大环的巨大化学空间进行采样。

作者设计了一个三步的方法来搜索具有不同化学结构单体的闭合大环构象。在第一步，对每个单体的AIMNet势能图使用自适应网格搜索以识别低能量构象；在第二步，计算这些单体构象相关的刚体变换，以及由这些单体成对组合构建的所有二肽构象，并将刚体变换的6D坐标存储在哈希表中；在第三步，通过识别哈希表中的条目来找到能够生成大环的片段组合。这种基于6D坐标变换的方法比显式建模主链坐标和扭转角在计算上高效得多，因其仅考虑片段在空间中的相对取向来确定是否能够闭合形成大环。

作者使用此方法探索了130个单体及其对映异构体形成的三残基和四残基大环，这些单体分属22种化学型，产生了1490万个闭合大环，这极大地扩展了此前对于大环化学空间的探索。随后，作者针对两类大环进行了深入研究，其一是通过局部相互作用约束的大环，这类环能形成一个或少数几个稳定构象；其二是骨架酰胺键形成氢键的大环。作者合成并解析了一些大环的结构，发现大多与设计符合得很好。

得到庞大且多样的大环库之后，作者尝试通过嫁接motif来设计针对靶蛋白的大环抑制剂。如将HDAC抑制基序2-氨基7-巯基庚酸motif嫁接到大环上，并通过对接筛选候选大环，能够得到效力更强的大环抑制剂。作者使用这种方法针对HDAC6、SARS-CoV-2的Mpro、Bak-MCL1蛋白-蛋白相互作用设计了大环抑制剂。

总的来说，本文作者开发了一种新算法，用于快速探索大型化学多样性的大环空间，为大环药物发现开辟了新的途径。