分享一篇发表在Cell上的文章Modulation of FGF pathway signaling and vascular differentiation using designed oligomeric assemblies，通讯作者是来自华盛顿大学的David Baker教授，他是蛋白质设计领域的领军科学家。
细胞表面受体的组装和聚集是信号转导的重要途径，操纵受体聚集的技术一直是研究的重点。成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR)是在胚胎发育和癌症中起关键作用的酪氨酸激酶，通过选择性剪接，FGFR产生IIIb和IIIc两种亚型，但这两种亚型对组织分化的贡献尚不清楚，在实体癌中扩增的c亚型可能是癌症治疗靶标。在本文中，作者描述了几何可调的环状寡聚物设计用于操控FGF信号通路。作者使用一组18个此前设计的螺旋重复蛋白（DHRs）来构建环状低聚物，每个DHR由一个双螺旋模块的四个相同重复组成，具有高分辨晶体结构或小角X射线光谱。作者将每个DHR与C4/C5/C6/C7/C8环状寡聚物的组装对接，并使用基于蛋白质骨架的残基对变换（PRX）进行可设计性的评估，最后使用RosettaDesign对寡聚物界面的残基和构象进行了优化，以有利于寡聚物组装。作者基于溶剂可及表面积(SASA)、组装自由能(ddG)、形状互补性(sc)、界面不满足氢键等标准筛选出了109个设计进一步分析。作者通过SEC、cryo-EM等手段验证了寡聚体的对称组装，具有C4/C6/C8等多种几何排列。随后，作者尝试在设计的寡聚物时展现受体结合结构域，以研究使用不同的几何形状来聚集受体酪氨酸激酶是否可以驱动其胞内激酶结构域的磷酸化以诱导下游信号转导。作者选择了FGF信号通路作为模型系统，在设计的环状寡聚物的N端或C端通过短GS连接子融合了一种全新设计的FGFRc迷你蛋白结合剂mb7，并通过实验证实多种设计均可以激活FGF介导的FGFR信号通路，导致ERK1/2和FGFR1的磷酸化，且激活效果可以被寡聚物几何形状精确调节。最后，作者还展示了设计的寡聚物可以通过控制FGFR信号通路的不同亚型，来操控内皮细胞或血管周围细胞的分化。总的来说，本文的工作描述了一种对称寡聚体的设计，通过融合受体激动剂或拮抗剂，可用于操控细胞表面受体的聚集和激活，从而控制细胞分化过程。原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424005348文章引用：DOI：10.1016/j.cell.2024.05.025
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