分享一篇近期发表在ACS Nano上的文章，题目为Acidic Nanoparticles Restore Lysosomal Acidification and Rescue Metabolic Dysfunction in Pancreatic β‑Cells under Lipotoxic Conditions。文章的通讯作者是新加坡南洋理工大学的Chih Hung Lo和Jialiu Zeng。
目前世界上大约有5.37亿糖尿病患者，其中90%以上患二型糖尿病（T2D），T2D主要与胰岛β细胞线粒体受损，胰岛素分泌功能降低和其他类型细胞胰岛素抵抗有关。胰岛β细胞中游离脂肪酸如棕榈酸的慢性积累（脂毒性）导致溶酶体酸化功能受损，无法维持溶酶体内酸性环境，从而导致线粒体自噬功能障碍，损害胰岛功能。因此，修复溶酶体，恢复线粒体自噬功能是治疗T2D的一种潜在方法（图1）。本文作者制备了一种四氟琥珀酸聚酯纳米颗粒，该纳米颗粒通过溶酶体途径进入胰岛β细胞并降解，从而降低溶酶体pH，恢复胰岛功能，治疗T2D。
图1. TFSA纳米颗粒恢复胰岛B细胞功能设计思路。 本文作者以1,4-丁二醇、四氟琥珀酸和琥珀酸为原料脱水缩合制备了一类生物可降解的无规聚酯，简称为PBFSU（图2），并通过纳米沉淀法制备成纳米颗粒。为了使聚酯纳米颗粒能在pH=5.5~6.0的弱酸性环境下降解，作者选择了酸性较强的四氟琥珀酸和酸性较弱的琥珀酸为聚酯的主要组分，从而方便地调节纳米颗粒的酸化能力。作者展示了不同组分的纳米颗粒的粒径、多分散性(PDI)和zeta电位，以及通过扫描电子显微镜(SEM)观察到的形态，并通过GPC等手段表征了PBFSU纳米颗粒的酸化能力，确认含100%四氟琥珀酸的TFSA纳米颗粒具有最强的降解能力，优异的酸化性能和细胞安全性。 接下来，基于GSE25724数据集的微阵列转录组数据分析，作者展示了T2D患者和正常人胰岛中差异表达基因(DEGs)的火山图和热图，以及这些DEGs参与的生物过程分析结果，特别强调了溶酶体V-ATPase亚基的下调（图3），证明T2D患者的胰岛β细胞的确存在溶酶体功能障碍。 作者通过Western blotting实验证实了脂毒性条件下INS-1β细胞（大鼠胰岛细胞瘤细胞）中溶酶体V-ATPase亚基的下调。免疫荧光和量化分析显示脂毒性条件下溶酶体pH升高，而共孵育TFSA纳米颗粒可以降低溶酶体pH并恢复溶酶体酸化能力。此外，脂毒性条件下线粒体自噬功能也会受到抑制，表现为p62及LC3II积累，而共孵育TFSA纳米颗粒可以有效逆转这一趋势（图4）。图4. TFSA纳米颗粒在细胞实验中有效恢复溶酶体功能。 在动物实验中，作者向高脂饮食的T2D模型小鼠静脉注射TFSA纳米颗粒，小鼠血糖显著降低，而正常小鼠血糖无波动。该实验证实了TFSA纳米颗粒降血糖策略在动物实验层面的有效性。 综上所述，本文作者通过详尽的生物信息学和实验分析，阐明了溶酶体酸化功能损伤在T2D发病机制中的重要作用，并基于该靶点设计了一种溶酶体内可降解的无规聚酯纳米颗粒，验证了该纳米颗粒修复胰岛β细胞功能的设想，为T2D的治疗提供了新的思路。DOI: 10.1021/acsnano.3c09206Link: https://doi.org/10.1021/acsnano.3c09206
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