在过去的二十年里，靶向蛋白质降解技术在消除不可成药的蛋白质方面变得越来越受欢迎。蛋白质降解是人体内的一个重要过程，涉及蛋白酶体和溶酶体途径。蛋白酶体途径包括使用E3连接酶的泛素依赖的降解。另一方面，溶酶体是主要的细胞降解室，通过内吞、吞噬和自噬进行降解。这些过程分解受损或老化的蛋白质和细胞器，从而去除有害物质。PROTAC和Glues是依赖泛素蛋白酶体系统促进蛋白质降解的技术，泛素蛋白酶体系统代表了一种更成熟的、商业上更先进的蛋白质降解途径。随着对内吞-溶酶体和自噬-溶酶体降解途径的深入探索，近年来出现了通过溶酶体途径靶向蛋白质降解(TPD)的策略。这些技术包括通过内吞-溶酶体途径降解蛋白质，例如溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)、基于抗体的PROTAC(AbTAC)、双特异性接头嵌合体和基于共价纳米体的PROTAC策略(GlueTAC)，以及通过自噬-溶酶体途径降解目标分子的技术，例如自噬连接化合物(ATTEC)、自噬靶向嵌合体(AUTAC和AUTOTAC)、依赖于自噬降解的内质网靶向DNA纳米设备和自噬靶向纳米体嵌合体(ATNC)。

常见靶标蛋白质或溶酶体的组成包括抗体、核酸适配子、多肽和小分子。然而，核酸适配子和多肽的合成工艺复杂，生产效率低，导致生产成本高，限制了临床应用。此外，小分子药物还具有非靶向效应、高毒性和新陈代谢快等缺点。因此，本研究的重点是利用抗体来靶向致病蛋白。虽然许多抗体表现出很强的结合亲和力，但它们的内化效果往往很差。溶酶体靶向嵌合技术的应用有望增强这些抗体的内化效应，从而在抗体开发、更广泛的医学应用和提高临床转化率方面取得重大进展。

此外，有限的可利用靶标是制约技术发展的一个重要因素，因此有必要制定潜在的新战略，以实现溶酶体的靶向降解。肿瘤细胞由于缺氧依赖无氧葡萄糖代谢，导致葡萄糖需求量显著增加。在各种类型的肿瘤细胞中都观察到了高水平的葡萄糖转运蛋白Glut1。Glut1是人类葡萄糖转运蛋白家族的13种蛋白质之一，可以转运甘露糖、半乳糖、氨基葡萄糖和还原型抗坏血酸。Glut1的过度表达见于各种人类肿瘤类型，如脑、肺、乳腺、胰腺、结直肠等。一项研究发现，Glut1在肝癌细胞中的表达增加对肿瘤的致病性有功能影响，提示Glut1是一种有希望的肿瘤治疗靶点。针对Glut1的靶向治疗已成为肿瘤治疗领域的一个重要研究方向。一种方法是直接抑制Glut1的转运活性，以减少肿瘤细胞对能量的吸收，从而达到抗肿瘤治疗的目的；另一种策略是使用Glut1作为药物输送的靶点，例如使用单糖修饰的脂质体，如葡萄糖或甘露糖，将有毒分子准确地输送到肿瘤部位，确保准确的定位和有效的肿瘤治疗。此外，Glut1不仅帮助葡萄糖通过细胞膜扩散，而且还通过内吞途径将葡萄糖转运到细胞内。研究表明，过量的葡萄糖最初诱导TXNIP介导的Glut1内吞，随后泛素化支持溶酶体的运输。在与特定的大分子相互作用时，如蛋白质−糖共聚物结合物，Glut1通过内吞作用促进其内化。此外，一项研究表明，在货物通过内吞作用运输之后，Glut1形成了早期的内涵体，经历了成熟，并与部分Glut1一起水解货物。在下一个内化周期中，一些Glut1返回细胞膜表面，类似于LYTAC技术中报道的溶酶体定位受体M6Pn和ASGPR。这表明Glut1不仅是肿瘤治疗的靶点，而且还是一个潜在的针对溶酶体的受体。

在这项研究中，作者重点研究了糖受体和配体之间的相互作用和摄取。利用糖冷单体合成简单、单体比例可控的优点，以及抗体的可变性和高特异性，设计出一种能够降解PD-L1用于癌症治疗的潜在蛋白质降解物(图1)。作者还说明了Glut1作为溶酶体靶向受体在生物医学领域的广泛应用。

本文作者：WYX

责任编辑：F C

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c02463

DOI: 10.1021/jacs.4c02463